Zebrafisk giver fingerpeg om at lindre gastrointestinal lidelse relateret til autisme

Forskere ved University of Miami har opdaget et fingerpeg i den ydmyge zebrafisk fordøjelseskanal, der, en dag, kunne hjælpe mennesker på autismespektret til at lindre et af de mest almindelige, men mindst undersøgte symptomer på deres lidelse:gastrointestinal lidelse.

Ved at replikere en mutation i zebrafisk, der forårsager en sjælden, autisme-relateret genetisk tilstand kendt som Phelan-McDermid syndrom hos mennesker, forskerne fandt en drastisk reduktion i antallet af celler, der producerer serotonin i mutant zebrafiskens tarm. Måske bedre kendt som kroppens naturlige stemningsstabilisator, serotonin starter også de sammentrækninger, der flytter mad gennem fordøjelsessystemet.

Udgivet i sidste uge i tidsskriftet Molekylær autisme , undersøgelsen er den første, der viser, at en mutation af et bestemt autisme-associeret gen, SHANK3, får maden til at bevæge sig gennem fordøjelseskanalen i et unormalt langsomt tempo. Mens fundet finder anvendelse på zebrafisk, en almindelig ferskvandsakvariumart, der deler omkring 70 procent af sine gener med mennesker, det kan forklare, hvorfor mange mennesker med en autismespektrumforstyrrelse, og især dem med Phelan-McDermid syndrom (PMS), lider ofte af alvorlige og forstyrrende anfald af forstoppelse, diarré, tilbagesvaling, og/eller cyklisk opkastning.

Vigtigere, det kunne åbne døren til behandlinger, der lindrer sådanne ubehagelige mave -tarmkanaler, eller GI, symptomer.

"Det faktum, at vi ser nedsat motilitet i GI-kanalen hos fisk med shank3-mutationer, er sandsynligvis forklaret af fraværet af disse serotoninproducerende celler, og det tyder på, at hvis vi kunne finde en måde at øge motiliteten på, kunne vi muligvis hjælpe med GI -problemet, "sagde seniorforfatter Julia Dallman, lektor i biologi, hvis UM -laboratoriestudier arvede nervesystemforstyrrelser ved at modellere dem i zebrafisk. "Et problem inden for autisme lige nu er, at mange af de lægemidler, der gives til børn med autisme for at løse deres adfærdsmæssige problemer, faktisk gør deres tarmfunktion værre. Så ved at have en model for tarmfunktion kan vi prøve at finde behandlinger, der ikke gør det er værre. "

Dallman og to af hendes kandidatstuderende, David M. James og Robert A. Kozol, de første medforfattere af undersøgelsen, begyndte for alvor at modellere GI-nød i zebrafisk, efter at de blev inviteret til det toårige møde i 2016 i den internationale Phelan-McDermid Syndrome Foundation i Orlando. Der hørte de førstehånds beretninger fra forældre til børn født med PMS, som, forårsaget af en deletion eller mutation af SHANK3 -genet i slutningen af ​​kromosom 22, er karakteriseret ved moderate til svære intellektuelle handicap og udviklingsmæssige forsinkelser, fraværende eller forsinket tale, nedsat muskeltonus, og epileptiske anfald.

Endnu, trods alle de meget skræmmende udfordringer, forældre udtrykte ofte dyb frustration over deres barns GI -problemer, som påvirkede deres livskvalitet på daglig basis, ofte laver almindelige rutiner og milepæle, som at spise og toilet-træning, overordentlig svært.

"På det tidspunkt, der ikke havde været meget offentliggjort om GI -spørgsmål i vores samfund, men når du lytter til forældre, ville de altid tale om, hvor bekymrende det var, "sagde Geraldine Bliss, tidligere formand for fondens forskningsstøtteudvalg. "Der var en hel konstellation af spørgsmål-nogle gange diarré, nogle gange forstoppelse, nogle gange vekslende diarré og forstoppelse, reflux-alle former for GI-problemer, men det var ikke rigtig blevet karakteriseret eller rapporteret i litteraturen. "

Nu, den almindelige zebrafisk og James interesse i at karakterisere GI -spørgsmål inden for autisme synes bestemt til at hjælpe med at kaste lys over det forvirrende problem.

Cirka en centimeter lang ved modenhed, zebrafisken er en værdifuld model for menneskelig sygdom, fordi, bortset fra at have en lignende genetisk struktur som mennesker, det udvikler sig hurtigt, og indtil den anden uge af livet, er næsten fuldstændig gennemsigtig. Det er da det begynder at udvikle de talende mørke striber, som det er opkaldt til.

Den tidlige gennemsigtighed, kombineret med en tilsyneladende nidkærhed for, hvad unge anser for lækker mad, gjorde det muligt for James og Kozol at registrere, hvad der sker, når zebrafisk, der mangler shank3 -genet, fordøjede æggeblommer, som var fyldt med små, lysegrønne sporingsperler. Filmene viste klart, at de mutante fisk ikke kun havde langsommere og mindre hyppige tarmkontraktioner end normale zebrafisk, men at de indtagne madpartikler satte sig fast i krydset mellem maven og tarmen i længere tid.

Årsagen kom som en overraskelse. I første omgang, forskerne antog, at shank3-mutationen på en eller anden måde ødelagde fiskens enteriske nervesystem-"hjernen", der styrer tarmen-men det var helt normalt. I stedet, forskerne fandt ud af, at shank3-mutanterne havde drastisk færre serotoninproducerende celler end deres vildtype-modstykker.

"Det var bestemt et 'Aha!' øjeblik, "Sagde James." Det åbner meget, med hensyn til at studere potentielle mekanismer for, hvordan al denne dysmotilitet opstår. Hvis vi kan finde ud af det, vi kan begynde at tale om, hvad de rigtige behandlinger er, og hvad der skal løse dette-det er det virkelige spørgsmål. "

Svaret kan ligge i en fjern fremtid, men dette første afgørende trin i at opklare en biologisk årsag til autisme-relateret GI-nød er opmuntrende for medlemmer af PMS-fonden, som begyndte som en familieunderstøttelsesgruppe i 1998, da 20 af de 23 familier, der så var kendt for at blive påvirket af en sletning eller mutation af kromosom 22, først mødtes.

I dag, næsten 200 berørte familier fra hele verden deltager i fondens møder, den sidste blev afholdt i Texas sidste sommer. Det var da James præsenterede UM's forskning om tarmdysmotilitet i zebrafisk, som ikke kun vandt konferencens forskningspris, men gav forældre som Gail Fenton håb om en bedre fremtid for deres børn.

"Joannas maveproblemer har været en stor kilde til familiestress i 15 år, "Fenton skrev fra Australien om sin 36-årige datter." Hun er ofte bøjet på grund af mavesmerter. Hun græder, endda råber, når hendes mave er øm. Hun vil altid have Phelan-McDermid syndrom, men hendes liv, og liv for andre syge med disse komplekse GI -spørgsmål, ville være meget lykkeligere uden disse negative ting, og vi er så taknemmelige for den forskning, der kan føre til nyttige indgreb. "

Studiet, Intestinal dysmotilitet i en zebrafisk (Danio rerio) shank3a; shank3b mutant model af autisme, blev støttet af tilskud fra National Institutes of Health's National Institute of Mental Health og Eunice Kennedy Shriver National Institute for Child Health and Human Development. Ud over Dallman, James, og Kozol, medforfatterne omfatter Yuji Kajiwara, fra Seaver Autism Center for Research and Treatment på Icahn School of Medicine på Mount Sinai, New York; Adam L. Wahl og Emily C. Storrs, UM -studerende; Joseph D. Buxbaum, også fra Seaver Autism Center; Mason Klein, lektor i UM's Institut for Fysik; og Baharak Moshiree, fra University of North Carolina's afdeling for gastroenterologi.

• Nyt værktøj til forudsigelse af prostatakræft har uovertruffen nøjagtighed
• Tarmmikrober kan være forbundet med depression