Methylenblåt-assisteret teknik til høst lymfeknuder efter radikal operation for mavekræft: et prospektivt randomiseret fase III undersøgelse

Methylenblåt-assisteret teknik til høst lymfeknuder efter radikal operation for mavekræft: et prospektivt randomiseret fase III undersøgelse
Abstract
Baggrund
Dette randomiserede fase III forsøg vil vurdere, om methylenblåt-assisteret teknik er effektiv til høst lymfeknuder efter radikal operation for mavekræft
Metoder /design
Patienter, der gennemgår distale eller total gastrektomi med radikal nodal dissektion vil blive randomiseret til gruppe A:. standard gruppe, lymfeknuderne (LN) vil være høstet fra de friske prøve umiddelbart efter operationen, eller gruppe B: methylenblåt-assisteret gruppe, hvor LN høstes fra prøver fikseret med 10% bufret formalin med methylenblåt i 48 timer efter kirurgi. Det primære endepunkt er forholdet mellem antallet af de høstede LN pr tid (minutter). Det sekundære endpoint er antallet af høstede LN. En reduktion i forholdet mellem høstede lymfeknuder-node /tid (minutter) 25% var bestemt til at være nødvendig til denne test behandling, overvejer balancen mellem omkostninger og fordele. Retrospektiv data blev brugt til at estimere forholdet mellem antallet af de høstede LN pr tid (minut) til at være 40/30 minutter i gruppe A. En reduktion på 25% risiko og en hastighed på 40 /22,5 minutter forventes i gruppe B. Derfor , prøvens størrelse, der kræves sikre en tosidet alfa fejl på 5% og statistisk styrke på 80% er 52 patienter, med 26 patienter pr arm. Antallet af patienter, der skal periodiseres blev fastsat til 60 i alt, på grund af sandsynligheden for at tilmelde støtteberettigede patienter.
Trial registrering
UMIN000008624
Nøgleord
Klinisk forsøgsdesign Gastrointestinal kirurgi Patologi Baggrund
Gastric cancer er den næsthyppigste cancer-relaterede dødsårsag efter lungecancer [1]. Kirurgisk resektion med radikal lymphadenectomy er en standard behandling, når gastrisk cancer er en lokal sygdom. Behandling strategi bestemmes på grundlag af de patologiske diagnoser af tumor invasion og lymfe-knude metastaser. Ved bestemmelse N faktor, TNM klassifikation anbefaler nodal undersøgelse mindst 16 eller flere regionale lymfeknuder (LN) [2].
Nodal prøvetagning fra prøverne kunne blive påvirket af lægens erfaring, omfanget af dissektion, type gastrektomi, og den fremgangsmåde til høstning LN. Kirurger høste LN fra de friske prøver umiddelbart efter operationen i Japan, medens patologer fra prøverne fikseret med formalin efter kirurgi i andre lande [3]. Selvom kirurger kan være mere begejstret for høst LN end patologer, skal det være svært at gøre dette arbejde lige efter operationen. På den anden side kan nodal prøveudtagning være vanskeligt for patologer, der ikke er fortrolige med kirurgisk anatomi. Endvidere vævene fastsat ved formalin er hårde og vanskelige at adskilles; hvorved nodal Prøveudtagningen skal være tidskrævende arbejde for de fleste patologer.
Methylenblåt-assisteret teknik er en anden tilgang til høst LN. Prøverne er faste med formalin med methylenblåt efter operationen, hvorved læger er let at samle op LN farvet af blåt farvestof. For nylig, en patolog, Markl rapporteret i tyktarmskræft, at methylenblåt-assisteret teknik var signifikant bedre end de konventionelle metoder i antallet af og tidspunktet for høst LN når prøverne blev fikseret med formalin [4]. I mavekræft, rapporterede et par japanske kirurger effekt af denne metode i enkelte arm undersøgelser [5, 6]. Det er fortsat uklart, om methylenblåt-assisteret teknik er overlegen i forhold til standardmetoden ved hjælp af de friske prøver.
Baseret på disse, vi gennemført en randomiseret fase III studie for at bekræfte overlegenhed methylenblåt-assisteret teknik i forhold til den standard tilgang ved hjælp af den friske prøve i høst LN af kirurger efter gastrektomi med radikal lymphadenectomy for mavekræft.
Metoder /design
formål
formålet med undersøgelsen er at bekræfte effektiviteten af ​​methylenblåt-assisteret teknik i sammenligning til standardmetoden med friske prøver til høst LN af kirurger efter gastrektomi med radikal lymphadenectomy for mavekræft.
Study indstilling og protokol gennemgang
undersøgelsen er en åben, randomiseret fase III forsøg. Protokollen er blevet godkendt af Institutional Review Committee of Kanagawa Cancer Center.
Resources
Forskning tilskud fra Kanagawa Standard Anti-cancer terapi Support System (non-profit organisation KSATTS).
Endpoints
det primære endepunkt er forholdet mellem antallet af de høstede LN pr tid (minutter). Det sekundære endpoint er antallet af høstede LN. Vi sætter forholdet mellem antallet af de høstede LN pr tid (minut) som det primære endpoint, fordi dette er et mål for effekten; imidlertid scenen migration er et mål for rigtigheden ikke for effektiviteten. Teoretisk test arm har en overlegen i effektivitet, men samme nøjagtighed sammenlignet med kontrolgruppen. For at sikre dette, har vi sat omstillingsfasen som sekundært endpoint.
Kriterier
Den tumorer vil blive afholdt i henhold til japansk klassificering af gastrisk karcinom 3. engelske udgave [7]. inklusionskriterierne er: (i). Histologisk påvist adenocarcinom i maven.
(Ii). Klinisk fase 1-3 sygdom.
(Iii). R0 resektion opnås ved gastrektomi med D1 + eller D2 lymphadenectomy efter japanske retningslinier mavekræft behandling 2010 (ver. 3) som en primær behandling [8].
Patienterne, der modtager anden behandling før operation vil blive udelukket.
Alle deltagere gav skriftligt informeret samtykke før studiets start.
Tilmelding
Kirurger vil registrere kriterierne til datacenteret støtteberettigelse efter bekræftelse under operationen. Patienterne vil blive randomiseret til standard gruppen og methylenblåt-assisteret gruppe ved en centraliseret dynamiske metode efter følgende faktorer: lymphadenectomy (D1 + /D2), type gastrektomi (subtotal /total), og kirurgisk erfaring (mindre end 15 år /15 år-). Den periodisering blev startet i august 2012 og er fortsat i 1 år.
Kvalifikation af de deltagende kirurger
Alle kirurger har tidligere erfaring med høst LN fra mere end 50 eksemplarer.
Metoder
patienter med gastrisk kræft vil undergå distale eller total gastrektomi med radikal lymphadenectomy. Omfanget af dissektion vil hovedsagelig følge den tredje udgave af Gastric Cancer Treatment retningslinjer offentliggjort af japanske Gastric Cancer Association [6]. Spleen-bevarelse D2 total gastrektomi er tilladt i denne undersøgelse. De LN vil høstes fra prøven umiddelbart efter operationen i standard gruppen. Prøverne vil blive fastsat med 10% bufferet formalin med methylenblåt i methylenblåt-støttede gruppe, og LN vil blive høstet fra prøver. I denne undersøgelse er koncentrationen af ​​formalin er 10% i begge arme. Mere, er koncentrationen af ​​formalin standardiseret hele undersøgelsen. Alle prøver blev derefter fikseret i 10 procent pufret formalin over to nætter. LN høst i begge arme er udført af kirurger. Tiden for høst LN defineres som, at der fra indledningen til opsigelsen. Forholdet mellem antallet af de høstede LN pr tid (minut) beregnes.
Statistiske metoder
Den foreliggende undersøgelse er en randomiseret fase III studie til evaluering af effektiviteten af ​​methylenblåt-assisteret lymfeknude teknik til høst LN efter kirurgi for mavekræft. Det primære endepunkt er forholdet mellem antallet af de høstede LN pr tid (minutter). En reduktion i forholdet mellem høstede lymfeknuder-node /tid (minutter) 25% er nødvendig for denne test behandling, overvejer balancen mellem omkostninger og fordele. Retrospektive data fra denne institution blev anvendt til estimering af forholdet mellem antallet af de høstede LN pr tid (minutter) for at være 40/30 minutter i kontrolgruppen. Der forventes en risikoreduktion på 25% i testen arm, med en hastighed på 40 /22,5 minutter i testen arm. Denne situation vil kræve en stikprøve på 52 patienter, med 26 patienter pr arm for at sikre en tosidet alfa fejl på 5% og statistisk styrke på 80%. I alt 60 patienter vil blive periodiseres på grund af sandsynligheden for tilmelding støtteberettigede patienter.
Primære endepunkt for undersøgelsen er analyseret i intent-to-treat (ITT) population ved hjælp af en Wilcoxon rank-sum test. De sekundære endepunkter, antal høst lymfeknude og tid af høstede lymfeknuder er ligeledes analyseres med en Wilcoxon rank-sum test. Multivariat analyse bruges også til at analysere disse endpoints med justering for klinisk vigtige baggrundsfaktorer.
Diskussion
Ifølge resultaterne af JCOG9501 retssag, som var en japansk multicenter fase III-studie for at sammenligne D2 og D2 plus para-aorta dissektion for mavekræft kirurgi, den mediane antal høstede LN var 54 (interval: 14-161) i D2-gruppen og 74 (interval: 30-235) i den udvidede para-aortadissektion gruppe [9]. I dette forsøg de erfarne kirurger høstet LN fra de friske prøver umiddelbart efter operationen. Disse data antydede, at antallet af høstede LN tendens til at være meget højere for udvidet dissektion end normalt D2, men at der var en bred variation selv i D2 dissektion. Den første mulig årsag til denne brede variation er, at antallet af LN er forskellig i hver patient. Men ingen litteratur støtter denne mulighed. Den anden mulig årsag er forskellen i gastrektomi type. Omfanget af nodal dissektion var begrænset i den distale D2 gastrektomi sammenlignet med total D2 gastrektomi. Den tredje mulige forskel er dygtighed af kirurgen for høste LN. I nærværende forsøg, satte vi den type gastrektomi, omfanget af lymfeknude dissektion, og kirurgs erfaring som stratificeringsfaktorer. Derfor vil vi være i stand til at minimere disse virkninger vedrørende forskellen i standardmetoden og methylenblåt-assisteret teknik.
Hypotesen for den foreliggende undersøgelse er, at methylenblåt-assisteret teknik er overlegen i forhold til den konventionelle metode, og er associeret med en reduktion i forholdet mellem høstede lymfeknuder /(minutter) 25%. Generelt er den statistiske hypotese bestemmes ved at betragte forholdet mellem risici og fordele ved standard arm og test arm. Men der er ingen risiko forbundet med methylenblåt-assisteret teknik til patienterne. Derfor er det muligt at konkludere, at methylenblåt-assisteret teknik er effektiv, selv når forskellen i forholdet høstede lymfeknuder /tid er meget lille. Det er imidlertid ikke praktisk at statistisk bevise betydningen af ​​små forskelle. I betragtning af de praktiske og acceptable stikprøvestørrelser baseret på tidligere data, vi bestemt vores statistisk hypotese.
I dette forsøg, det primære endpoint er forholdet mellem antallet af høstede LN pr tidsperiode (minutter). Vores mål er at evaluere effekten af ​​høst LN af kirurger. På den anden side, kan forskellen i antallet af høstede LN producere omstillingsfasen mellem de to grupper, selv om antallet af nodal undersøgelser var mere end 16 i hver gruppe. Derfor er der behov en expletory analyse for at vurdere omstillingsfasen og kræft overlevelse i de to grupper.
Erklæringer
Tak
Dette arbejde blev støttet dels af ikke-statslige organisationer Kanagawa Standard anticancerterapi Support System.
konkurrerende interesser
forfatterne erklærer, at de ikke har nogen konkurrerende interesser.
forfattere bidrag
TA, TY, JS, HF, KI, TH, TOgata, HC, NY, Toshima, YR, og aT har gjort betydelige bidrag til udformning og design, eller erhvervelse af data eller analyse og fortolkning af data; TA, TY, SM, MM har været involveret i udarbejdelsen af ​​manuskriptet eller revidere det kritisk for vigtige intellektuelle indhold; og Alle forfattere har givet endelig godkendelse af den version, der skal offentliggøres.

• Mest almindelige robot bariatriske procedurer: gennemgang og teknisk aspects
• Samtidig overekspression af serum p53 mutation relateret til Helicobacter pylori infection