Forscher zeigen eine mögliche vorbeugende Behandlung von Morbus Crohn

Eine mögliche vorbeugende Behandlung von Morbus Crohn, eine Form der entzündlichen Darmerkrankung, wurde in einem Mausmodell und mit immunreaktiven T-Zellen von Patienten mit Morbus Crohn nachgewiesen.

Diese Forschung, unter der Leitung des Forschers Charles O. Elson der University of Alabama in Birmingham, M. D., Professor für Medizin, konzentrierte sich auf eine Untergruppe von T-Zellen, die als T-Gedächtnis bekannt sind, oder Tm-Zellen. Die UAB-Forscher verwendeten eine Triple-Punch-Behandlung, um Tm-Zellen zu entfernen und die Zahl der regulatorischen T-Zellen zu erhöhen. oder Treg, Zellen. Beide Ergebnisse konnten Kolitis in einem T-Zell-Transfer-Mausmodell verhindern, und sie hatten ähnliche hemmende Wirkungen auf immunreaktive CD4-positive T-Zellen, die aus Blutproben von Patienten mit Morbus Crohn isoliert wurden.

Diese Ergebnisse, Elson sagt, eine potenzielle Immuntherapie unterstützen, um entzündliche Darmerkrankungen zu verhindern oder zu lindern.

Um zu verstehen, wie und warum die Triple-Punch-Behandlung, worüber in der Zeitschrift berichtet wurde Wissenschaft Immunologie , funktioniert.

Entzündliche Darmerkrankungen resultieren aus einer Überaktivierung der Immunantwort gegen Darmmikroben bei genetisch anfälligen Wirten. Ein spezifisches mikrobielles Antigen, das diese Überreaktion durch kurzlebige T-Effektorzellen verursacht, ist Flagellin. die Protein-Untereinheit der bakteriellen Flagellen, die langen schwanzartigen Strukturen, die sich wie ein Propeller drehen, um einige Bakterien beweglich zu machen.

Eine Gruppe von immundominanten Flagellinen sind diejenigen aus der Familie der Lachnospiraceae, einschließlich CBir1; mehr als die Hälfte der Patienten mit Morbus Crohn haben eine erhöhte serologische Reaktivität gegenüber CBir1 und verwandten Flagellinen.

Im Gegensatz zu den kurzlebigen T-Effektorzellen, die wie Soldaten bei der Bekämpfung von Infektionen helfen, T-Gedächtniszellen dienen als Wächter, die sich an eine frühere Begegnung mit Flagellinen erinnern. Sie sind langlebig und ruhig, mit geringem Stoffwechsel. Bei Reaktivierung durch eine erneute Begegnung mit Flagellin-Antigenen, sie durchlaufen einen tiefgreifenden metabolischen Übergang und breiten sich schnell zu einer großen Zahl von pathogenen T-Effektorzellen aus.

Dieser Stoffwechselschalter wird von einem Signalprotein gesteuert, mTOR, befindet sich in der Tm-Zelle.

Daher, die Aktivierung von mTOR ist für die T-Zell-Expansion notwendig, Dies macht es zu einem unausweichlichen Stoffwechsel-Checkpoint, um aktivierte Tm-Zellen zu erzeugen. Es ist auch der Kontrollpunkt für T-naive Zellen, die zum ersten Mal auf Flagellin stoßen.

So, Elson und Kollegen stellten die Hypothese auf, dass die Aktivierung von CD4-positiven Tm- oder T-naiven Zellen durch Flagellin-Antigene, während gleichzeitig der metabolische Checkpoint durch die Verwendung der mTOR-Hemmung abgeschaltet wird, zum Tod oder zum Fehlen der normalen Immunantwort auf ein Antigen führen würde, was als Anergie bezeichnet wird. Diese Effekte umfassen zwei Teile der Triple-Punch-Behandlung, wobei die dritte die Induktion von Treg-Zellen ist.

Die Aktivierung wurde durch ein synthetisches Peptid veranlasst, das mehrere Wiederholungen eines CBir1-Epitops aufwies. Ein solches Peptid kann Gedächtniszellen selektiv stimulieren, ohne eine angeborene Immunantwort zu aktivieren.

Um den Stoffwechsel-Checkpoint abzuschalten, die UAB-Forscher verwendeten zwei vorhandene Medikamente, Rapamycin und Metformin. Rapamycin hemmt direkt mTOR, und Metformin trägt zu dieser Hemmung bei, indem es eine Kinase namens AMPK aktiviert, die die mTOR-Aktivität negativ reguliert.

Elson nennt diese Behandlung Zellaktivierung mit gleichzeitiger Hemmung des metabolischen Checkpoints, oder CAMCI.

Die parenterale Anwendung von CAMCI bei Mäusen zielte erfolgreich auf Flagellin-spezifische CD4-positive T-Zellen der Mikrobiota ab, die zu einem signifikanten antigenspezifischen CD4-positiven T-Zelltod führen, beeinträchtigte Entwicklung und beeinträchtigte Reaktivierung von CD4-positiven Gedächtnisreaktionen, und wesentliche Induktion einer CD4-positiven Treg-Zellantwort. Es verhinderte Kolitis im Mausmodell und hatte ähnliche hemmende Wirkungen auf Mikrobiota-Flagellin-spezifische CD4-positive T-Zellen, die von Patienten mit Morbus Crohn isoliert wurden.

Für eine mögliche zukünftige Behandlung von Patienten mit Morbus Crohn, Nur auf ein einzelnes Flagellin abzuzielen, wird wahrscheinlich keine große Wirkung haben, sagt Elson. "Stattdessen, wir erwarten die zukünftige Verwendung eines synthetischen Multi-Epitop-Peptids, das mehrere CD4-positive T-Zell-Flagellin-Epitope enthält, um auf viele Mikrobiota-Flagellin-reaktive CD4-positive Tm-Zellen abzuzielen, ", sagte Elson. "Abhängig von der serologischen oder CD4-positiven T-Zell-Antwort auf bestimmte Mikrobiota-Antigene, Dieser CAMCI-Ansatz könnte als personalisierte Immuntherapie auf Personen mit unterschiedlichen Kombinationen von Epitopen zugeschnitten werden."

Elson sagt, dass er sich diesen CAMCI-Ansatz als intermittierende Pulstherapie vorstellt, um die Remission bei Patienten mit Morbus Crohn aufrechtzuerhalten.

Und mit Autoantigen-Epitopen, die in Zukunft besser untersucht werden, Dieser Ansatz könnte auf die Behandlung anderer entzündlicher oder Autoimmunerkrankungen wie Typ-1-Diabetes oder Multiple Sklerose ausgeweitet werden."

Charles O. Elson, M. D., UAB-Forscher

In entwickelten Ländern, drei von jeder 1, 000 Menschen haben eine entzündliche Darmerkrankung. Seine wichtigsten Formen, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, eine erhebliche Morbidität und hohe Kosten für die medizinische Versorgung haben, und keine aktuelle Therapie ändert den natürlichen Verlauf dieser Krankheiten.

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