Das Virus löst die Krankheit aus, indem es Enterozytenzellen im Dünndarm infiziert. aber nur ein Bruchteil der anfälligen Zellen hat das Virus.
Mitte der 90er Jahre, Wissenschaftler schlugen vor, dass der kleine Anteil infizierter Zellen schwere Krankheiten fördert, indem er Signale aussendet, die die normale Funktion benachbarter nicht infizierter Zellen stören. aber die Art des Signals ist ein Rätsel geblieben.
In der aktuellen, in der Zeitschrift veröffentlichten Studie Wissenschaft , ein Team unter der Leitung von Forschern des Baylor College of Medicine entdeckte, dass Rotavirus-infizierte Zellen Signalmoleküle freisetzen, identifiziert als Adenosindiphosphat (ADP), der seinen zellulären Rezeptor P2Y1 an Nachbarzellen bindet.
Die Aktivierung von P2Y1 durch ADP führt in diesen nicht infizierten Zellen zu Signalen, die als interzelluläre Kalziumwellen bezeichnet werden. Die Unterbrechung der ADP-Bindung an seinen Rezeptor reduzierte die Schwere der Diarrhoe in einem Mausmodell der Krankheit. was darauf hindeutet, dass das Targeting von P2Y1 eine wirksame Strategie sein könnte, um virale Diarrhoe in menschlichen Populationen zu kontrollieren.
In unseren früheren Studien mit fluoreszierenden Kalziumsensoren und Zeitraffer-Bildgebung Wir entdeckten, dass Rotavirus-infizierte Zellen aberrante Kalziumsignale aufweisen, die wir als helle Pulse interzellulärer Kalziumwellen visualisieren können, die von den infizierten Zellen ausgehen. Es war bekannt, dass die Calcium-Signalübertragung mit verschiedenen Aspekten der Rotavirus-Infektion in Verbindung gebracht wird, und unsere Arbeit zeigte die dynamische Natur der durch Rotavirus induzierten Veränderungen ."
Dr. Joseph Hyser, Studienkorrespondierende Autorin und Assistenzprofessorin, Virologie und Mikrobiologie, Baylor College of Medicine
Hyser ist außerdem Mitglied des Alkek Center for Metagenomic and Microbiome Research in Baylor. "Es war bekannt, dass die Calcium-Signalübertragung mit verschiedenen Aspekten der Rotavirus-Infektion in Verbindung gebracht wird, und unsere Arbeit hat die dynamische Natur der durch Rotavirus induzierten Veränderungen gezeigt."
In der aktuellen Studie Die Forscher führten die Experimente mit einer niedrigeren Dosis des Virus durch und stellten fest, dass nicht nur die virusinfizierten Zellen dynamische Kalziumsignale zeigten, aber auch die benachbarten, nicht infizierten Zellen, die die infizierten Zellen umgeben, erzeugten Pulse von Kalziumwellen, die mit denen der infizierten Zellen koordiniert waren.
Diese Beobachtung legte nahe, dass die infizierten Zellen in den nicht infizierten Zellen interzelluläre Kalziumwellen auslösen könnten.
Die Forscher verbanden ihre Beobachtung mit einem Mitte der 90er Jahre vorgeschlagenen Konzept, das darauf hindeutet, dass Rotavirus-infizierte Zellen Signale an benachbarte nicht infizierte Zellen senden, die ihre Funktion stören. Förderung von Durchfall und Erbrechen.
„Unsere Videos von Live-Fluoreszenzmikroskopie, die die interzelluläre Kalziumwellen-Signalgebung sowohl in Rotavirus-infizierten als auch in nicht infizierten Zellen zeigen, boten ein beispielloses Mittel, um die Natur des vorgeschlagenen Signals zu untersuchen. die nicht identifiziert wurden, " sagte Erstautorin Dr. Alexandra L. Chang-Graham, ein M.D./Ph.D. Studentin im Medical Scientist Training Program, die ihren Ph.D. Diplomarbeit im Hyser-Labor.
Chang-Graham, Hyser und ihre Kollegen arbeiteten mit drei verschiedenen Labormodellen, um das Signal zu identifizieren, das interzelluläre Kalziumwellen auf nicht infizierten Zellen auslöst.
Sie verwendeten eine Affennierenzelllinie, die üblicherweise verwendet wird, um Rotavirus zu untersuchen. Sie arbeiteten auch mit menschlichen Darmenteroiden, ein Kultivierungssystem, das viele der Merkmale der menschlichen Infektion rekapituliert, und ein neonatales Mausmodell für Rotavirus-Infektion und Durchfall.
Ihre Studien zeigten, dass vermutete Auslöser von Kalziumwellen, wie Prostaglandin E2 und Stickstoffmonoxid, löste keine Calciumreaktion aus. Dann testeten sie ATP und ADP, bekannte Mediatoren der Calcium-Signalübertragung, die zuvor nicht mit einer Rotavirus-Infektion in Verbindung gebracht wurden.
Sie fanden heraus, dass Rotavirus-infizierte Zellen interzelluläre Kalziumwellen auslösten, indem sie ADP freisetzten, das an seinen Rezeptor bindet. P2Y1, auf nicht infizierten Nachbarzellen. Knock out des P2Y1-Gens, die verhindert, dass ADP signalisiert, reduzierte interzelluläre Kalziumwellen.
„Über die drei Modellsysteme hinweg fanden wir durchweg Hinweise darauf, dass Rotavirus-infizierte Zellen mit ADP nicht infizierte Zellen signalisieren und dass dies zur Schwere der Erkrankung beiträgt. " sagte Chang-Graham. "Wir halten es für einen Paradigmenwechsel, dass das tatsächliche Signal, ADP, war vorher nicht einmal auf dem Radar."
Weitere Studien zeigten bisher unbekannte Rollen von ADP bei der Rotavirus-Infektion und -Replikation, ADP als wichtigen Auslöser der zahlreichen Faktoren, die an schwerem Durchfall und Erbrechen durch Rotavirus beteiligt sind, ins Rampenlicht zu rücken.
Zum Beispiel, die Forscher fanden Hinweise darauf, dass die ADP-Signalisierung die Rotavirus-Infektion erhöht, die Expression des entzündlichen Zytokins IL1-alpha und die Sekretion von Serotonin, ein Auslöser von Durchfall.
Die ADP-Signalgebung erhöht auch die Expression von Enzymen, die Prostaglandin und Stickstoffmonoxid produzieren, möglicherweise die Zunahme dieser Verbindungen verursacht, die bei einer Rotavirus-Infektion beobachtet werden. Die Verhinderung der ADP-Signalübertragung und interzellulärer Calciumwellen reduzierte die Produktion der oben genannten Verbindungen.
"Schließlich, haben wir festgestellt, dass die Hemmung des P2Y1-Rezeptors die Schwere der Rotavirus-induzierten Diarrhoe in einem Mausmodell reduzierte, “, sagte Chang-Graham.
"Mit interzellulären Kalziumwellen, Rotavirus verstärkt seine Fähigkeit, Krankheiten über die Zellen hinaus zu verursachen, die es direkt infiziert. Dies ist das erste Virus, das identifiziert wurde, um ADP-vermittelte interzelluläre Kalziumwellen zu aktivieren. Dies könnte eine Strategie sein, die auch andere Viren verwenden, um bei ihren Wirten Krankheiten zu verursachen."
„Unsere Ergebnisse fügen den ursächlichen Mechanismen von Rotavirus-Diarrhoe einen neuen und sehr potenten Signalweg hinzu. “ sagte Hyser.
„Was die Behandlung angeht, Dies ist spannend, da derzeit einige Medikamente, die auf P2Y1 abzielen, als gerinnungshemmende Medikamente präklinisch getestet werden. Es ist möglich, dass solche Medikamente wiederverwendet werden, wenn es sich als sicher für Kinder erwiesen hat, zur Behandlung von Durchfall verwendet werden, der durch eine Rotavirus-Infektion verursacht wird."
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