Eine neuartige diffuse Magenkrebs Anfälligkeit Variante in E-Cadherin (CDH1) Intron 2: Eine Fall-Kontroll-Studie in einem italienischen population

Eine neuartige Magenkrebs Anfälligkeit Variante in E-Cadherin (CDH1
) Intron 2 diffundieren: Eine Fall-Kontroll-Studie in eine italienische Bevölkerung
Zusammenfassung
hintergrund und genetische Faktoren geerbt wie E-Cadherin (CDH1
) Promotorvarianten wird angenommen, dass das Risiko gegenüber sporadischen diffuse Magenkrebs (DGC) zu beeinflussen. Vor kurzem wurde in CDH1 eine neue regulatorische Region von wesentlicher Bedeutung für CDH1
Transkription identifiziert
Intron 2.
Methoden kaufen Wir alle bekannten Polymorphismen genotypisiert sich innerhalb konservierten Sequenzen von CDH1
Intron 2 (rs10673765, rs9932686, rs1125557, rs9282650, rs9931853) in einer italienischen Population, die aus 134 DGC Fälle und 100 gesunden Kontrollpersonen (55 Patienten Verwandten und 45 nicht verwandten, abgestimmt Einzelpersonen). Der Einfluss der einzelnen Varianten auf DGC Risiko wurde mit bewertet χ 2-Tests und logistische Regression. Der relative Beitrag von Allelen wurde von Haplotypenanalyse geschätzt
Ergebnisse | wir einen signifikanten beobachtet. (P < 0,0004) Vereinigung der CDH1
163 + 37235G > Eine Variante (rs1125557) mit DGC Risiko. Odds Ratios waren 4,55 (95% CI = 2,09-9,93) und 1,38 (95% CI = 0,75-2,55) für AA und GA Träger sind. Wenn Sie nach Alter, Geschlecht, Rauchen, Alkoholkonsum und H. pylori-Infektion
blieben die Risikoschätzungen für AA Träger weitgehend signifikant. Haplotyp-Analyse vorgeschlagen, die 163 + 37235A-Allel trägt zur Krankheitsrisiko unabhängig von den anderen Varianten untersucht
Fazit
Die CDH1
163 + 37235G >. Ein Polymorphismus, eine neue Empfänglichkeit Variante für sporadische DGC darstellen kann, wenn bestätigt andere Populationen. die breite Expression von E-Cadherin in Epithelien In Anbetracht dieser explorativen Studie fördert die weitere Auswertung der 163 + 37235A-Allel als Empfänglichkeit Variante in anderen Karzinomen.
Hintergrund
Magenkrebs eine Hauptursache der durch Krebs verursachten Todesfälle ist und wird in der Regel in zwei histologischen Typen eingeteilt, die Darm- und die diffuse Form (Lauren Klassifikation [1]). Die allgemeinen Inzidenzraten für Magenkrebs sind in einem stetigen Rückgang, vor allem aufgrund Raten der Darmkrebs-Typ zu verringern. Diese fallen Frequenz wird angenommen, dass das Ergebnis einer verbesserten Ernährung und sanitären Bedingungen zu sein. Im Gegensatz dazu scheint die Häufigkeit von diffuse Magenkrebs (DGC) allein stabiler in den letzten Jahrzehnten [1, 2]. Eine solche konstante Rate legt nahe, einen größeren Beitrag von vererbten genetischen Risiko eher als Umweltfaktoren auf die diffuse Form von Magenkrebs.
Unterhalb der Magenschleimhaut Oberfläche zu seiner frühen Entwicklung Aufgrund [3] wird DGC in der Regel in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert und folglich mit einer schlechteren Prognose assoziiert [1]. Daher können genetische Marker DGC die Identifizierung von Personen mit einem Risiko erleichtern und tragen somit zu einer Verbesserung der DGC Diagnose und Therapie.
Auf molekularer Ebene ist DGC unterscheidet sich vom intestinalen Typ auf der Grundlage seiner abnormale Expression des Zell -cell Adhäsionsmolekül E-cadherin [4]. E-Cadherin ist die Schlüsselkomponente des epithelialen adherens junction und als solche ist für die funktionelle intercellular adhesion innerhalb Epithellagen erforderlich [5]. Im Gegensatz zu vielen anderen epithelialen Tumoren, wird E-Cadherin sehr früh während der DGC Entwicklung nach unten reguliert, eine Rolle bei der Einleitung dieser Erkrankung hinweisen [3]. Mutation und Promotor-Hypermethylierung des E-Cadherin-Gen (CDH1
) sind die beständigsten genetische in sporadischen DGC beobachteten Veränderungen [6, 7]. Weiterhin CDH1
Keimbahnmutationen zu erblichen DGC prädisponieren [8], die mit einer initiierenden Funktion von E-cadherin-Mangel in DGC. (; 45 y <) [9] CDH1
Keimbahnmutationen in der Regel co-segregieren mit einem dominanten Muster der Krankheit unter den betroffenen Familien und können gelegentlich in isolierten DGC Fälle in jungen Jahren diagnostiziert gefunden werden. Über sie wird jedoch nur etwa 1% aller Fälle DGC [9] und daher nicht die genetische Ätiologie erklären kann postuliert offensichtlich sporadisch DGC Fälle beizutragen. Genetische Veränderungen andere als CDH1
Keimbahnmutationen sind daher wahrscheinlich auf das Risiko der Entwicklung von DGC in Ermangelung einer klaren Familiengeschichte oder einem jungen Alter bei der Diagnose hinzuzufügen.
Gemeinsame Allelvarianten mit einem milden funktionelle Wirkung kann der Einfluss Risiko für sporadische Krankheit. Tatsächlich ist ein Single Nucleotide Polymorphism (SNP) innerhalb des CDH1
Promotor (-160C > A) mit einem signifikant erhöhten Risiko von sporadischen DGC in bestimmten hoher Inzidenz Populationen [10-13] in Verbindung gebracht worden. Von den untersuchten CDH1
SNPs ist das -160A Promotor-Allel bisher die einzige Variante in DGC Risiko verwickelt scheint aber mit anderen CDH1
Polymorphismen in Kombination zu handeln [10, 13].
Vor kurzem wurde eine neue CDH1
Regulationsregion ist beschrieben worden [14]. Diese Region ist, die innerhalb CDH1
Intron 2, die größte nicht-codierende CDH1
Segment (66% der Gesamtsequenz) und wurde sowohl für die Initiierung und Aufrechterhaltung von transkriptionalen CDH1
Aktivität gezeigt werden, erforderlich ist in differenzierten Epithelien. Wichtig ist erforderlich sind, Intron 2 Sequenzen auch für normale CDH1
Transkription im Erwachsenenalter, die Möglichkeit bieten, die in dieser Region Varianten diffusen Magen Karzinogenese beeinflussen können. In dieser Studie
, genotypisierter wir alle bekannten Varianten innerhalb der konservierten Sequenzen, die sich von CDH1
Intron 2 und deren Allelfrequenzen in Gruppen von italienischen sporadischen DGC Fälle und gesunden Individuen bestimmt, um mögliche Assoziationen mit der Krankheit zu entwirren.
Methoden
Patienten
DNA-Proben von 134 DGC Patienten gewonnen wurden, die waren Eingeborenen des Bezirkes von Pesaro-Urbino, Region Marken, Mittelitalien. Nach der Operation wurde die DGC Diagnose durch zwei Pathologen unabhängig bestätigt. Die Patienten wurden klinisch bei der örtlichen Medical Oncology Unit (Krankenhaus d'Urbino) ausgewertet, wo sie auch eine demografische Blatt einschließlich ihrer persönlichen und familiären Krebsgeschichte abgeschlossen. Die Daten wurden während der Interviews mit ihren Onkologie Ärzten überprüft und ihre Familiengeschichte wurde wieder für ≥3 Generationen und seitlich bis 2 nd und 3 dritten Grades unauffindbar. Auf der Grundlage dieser Bewertung, keiner der Patienten erfüllten die klinischen Kriterien für familial Krebs Syndromen bekannt. Die Einschlusskriterien für die in Frage kommenden Patienten waren: Europäischer Abstammung, gebürtig aus der studierten geografischen Gebiet und der Mangel an Familiengeschichte von Krebs. Die gleichen Kriterien und fehlende persönliche Geschichte von Krebs wurden für Kontrollen angenommen. Kontroll-DNA-Proben wurden von 55 gesunden Verwandten erhalten, die entweder nicht betroffen Eltern waren (n = 15), Geschwister (22) oder Kinder (18) der untersuchten DGC Patienten. Als gesunde Verwandten für jeden DGC Patienten nicht zur Verfügung standen, DNA-Proben von einer Gruppe von nicht verwandten gesunden Personen (n = 45) durch den Pool von ehemaligen und aktuellen Blutspender aus dem Krankenhaus d'Urbino identifiziert wurden, wurden insgesamt 100 Kontrollen ergeben. Unabhängige Kontrollen wurden zufällig ausgewählt, um mit Frequenzen auf Fälle nach Alter und Geschlecht entsprechen. Das mittlere Alter der DGC Patienten ohne Angehörige war 54,6 y ± 11.41SD, während die ihrer gleichaltrigen Kontrollen war 52,2 y ± 10.21SD. Alle Probanden wurden über ihre Rauch und Trinkgewohnheiten befragt. H. pylori
Status wurde durch pathologische Untersuchung der Magenproben für Fälle bestimmt, und durch Blut oder Atemtests für die Kontrollen. Die ethischen Anforderungen wurden durch die interne Ethikkommission (Krankenhaus d'Urbino) und alle Studienteilnehmer gaben ihre schriftliche Einverständniserklärung überprüft und genehmigt.
CDH1 Intron-2-Regionen konserviert und Polymorphismen
Konservierte Regionen von CDH1
Intron 2 (GenBank NC_000016) wurden durch die Beschaffung von entsprechenden Mensch, Schimpanse, Ratte und Maus-Sequenzen aus der NCBI-Datenbank (NCBI, Entrez Nukleotid), gefolgt von Ausrichtung mit der NCBI-Server (NCBI, Basic Local Alignment Search Tool) und Invitrogen Vector NTI Advance-identifiziert ™ 9.0 Software (Accelrys Software Inc, San Diego, USA). Konservierten Regionen wurden definiert als weniger als 5% Sequenzvariationen zwischen den verschiedenen Spezies. Die konservierten Regionen wurden PCR-amplifiziert in Fragmente von etwa 200 bp Größe überlappen. Die entsprechenden Primer (siehe Tabelle 1 für Sequenzen und Bedingungen) wurden unter Verwendung des GeneFisher Online-Tool [15] und hergestellt von Sigma-Proligo (Sigma-Aldrich Corporation St. Louis, USA) entwickelt. Faststart Taq DNA Polymerase (Roche, Basel, Schweiz) und PTC-200 PCR-Maschinen (MJ Research, Waltham, USA) verwendet. Die folgenden Polymorphismen befinden (Ensemble GenomeBrowser [16]) innerhalb der verstärkten Regionen: 163 + 14184ΔAGGG (rs10673765, in PCR-Fragment C2F1), 163 + 14384C > T (rs9932686, C2F2), 163 + 37235G > A (rs1125557, C3F2 ), 163 + 37276T > A (rs9282650, C3F2) und 163 + 49526C > G (rs9931853, C4F1). Das TESS Online-Tool [17] wurde verwendet, um mutmaßliche Transkriptionsfaktor-Bindungsstellen zu suchen, die durch die oben variants.Table 1 PCR-Primer und Bedingungen
betroffen sein können
Vorwärtsprimer
Reverse-Primer
Ta *
Mg ++ †
DMSO ‡
C1F1
ccgccttaaagaaactcttg
accggtggcaaatactag
65 ° C
1.5
- C1F2
tagaagggttgaacctgttc
tcttagtccacgagaagaag
65 ° C
1.5
-
C1F3
taggagagcttgtaacaagc
cactcggttctaccgaag
65 ° C 1.5 - Wooel.com C2F1
tgtattagccacagagaag
ctaaaactagaccacgaag
65 ° C
1.5
-
C2F2
gtcacaaaacagcttg
ccttccttgagcaaggc
65 ° C
1.5
- C3F1
ttgcctaaggccccctttttgttc
gaatctgcgaagtctacatc
65 ° C
1,5
-
C3F2
acactagccacacatgggactcaag
tgctggtgtggattcaaatgtg
65 ° C
1.5
- C4F1
acctccgcctcctgggttcaagc
ttcctcccgcttagtg
60 ° C
1.5
- C4F2
tggccaggcctgtcttaaactc
ttcttaggtccgtgggtttttacg
65 ° C
1.5
- C4F3
aaagtgctgggattacaggtgtgag
tcgataatcccgagaactc
55 ° C
1.0
+
C4F4
gaaccataggactttgactgatgg
actgatggttatccgggttcccttg
65 ° C
1.5
- C4F5
agctgttgagctgtcatcacaatcc
gaatttcctacccgtctatggtagg
65 ° C
1.5
- C5F1
tagtggggagtggggtcttagcttc
tcgttcaccctcctttcttcttacc
58 ° C
1.5
- C5F2
gggcatgttgaaatatacccagtc
tctgagtaatagaggggtacgttgg
65 ° C
1.5
- C5F3
cttgccagcgtgacagtg
cgaaaccccgtggagtag
65 ° C
1.5
- C5F4
caggttggggctcctcgtcatactg
cttccgacgtgacttaaggaaagag
65 ° C
1.5
- C5F5
gcttgtctcaactttcactgtc
gaatttcctacccgtctatggtagg
65 ° C
1.5
- C6F1
tggtattcaggaggatgcag
acctacgatcgtaaaaagt
65 ° C
1.5
- C6F2
cccatcaatgcttatttgttctt
gcctgggagacggagact
65 ° C
1.5
- C6F3
tgggctgtttgagttttgttc
cggtgtaaaaggttcgtgac
65 ° C
1,5
- * Ta Temper-Temperatur; † Mg ++ - Konzentration in mM gegeben ist; ‡ DMSO wurde bei 5% fc
SSCP
SSCP (SSCP) verwendet hinzugefügt, um die konservierten Intron-2-Region in 19 italienischen DGC Patienten auf das Vorhandensein von zusätzlichen gemeinsamen scannen aber bevölkerungs spezifische Polymorphismen. SSCP wurde wie beschrieben durchgeführt [18], mit der Ausnahme, dass ULS ™ 495 Fluorophor (Kreatech Biotechnology, Amsterdam, Niederlande) anstelle von Radioaktivität verwendet, um die Fragmente zu markieren. Kurz gesagt, wurde 1 &mgr; l PCR-Produkt mit 0,2 ul Farbstoff in einer 20 ul Reaktion inkubiert. . Die Gele wurden ein FX Molecular Imager gescannt unter Verwendung von (BioRad, Hercules, USA) bei 488 nm
Genotyping
Die folgenden Restriktionsenzyme für die Genotypisierung von DNA verwendet wurden Varianten: 0,06 U /ul BsaXI für 163 + 14184ΔAGGG, 1 U /ul BanII
für 163 + 14384C > T, 0,2 U /ul MaeIII
für 163 + 37276T > A, und 0,4 U /ul HpaII
für 163 + 49526C > G. Alle Enzyme wurden von New England Biolabs (Ipswich, USA), mit Ausnahme von MaeIII
von Roche (Basel, Schweiz). Die Reaktionen wurden über Nacht inkubiert und die Fragmente wurden auf 4% getrennt (w /v) Agarose-Gelen
Polymorphisms 163 + 37235G >. A und 163 + 37276T > A auf einem ABI Prism 7900 (Applied Biosystems, Foster City, USA) genotypisiert wurden mit der Echtzeit-PCR-basierte Allelunterscheidung Assays von Applied Biosystems gemäß den Anweisungen.
Sequencing
erkannt Varianten durch direkte Sequenzierung mit dem USB-thermosequencing Kit (USB, Cleveland, USA) und ein LiCor 4000L verifiziert DNA-Sequenzierer (LiCor, Lincoln, Nebraska USA).
statistische Analyse
wurden bewertet Differential Verteilungen zwischen Fällen und Kontrollen durch die χ 2-Test (mit df = 2 für Genotypen und df = 1 für Allele) . Risiko wurde durch univariate Analyse und durch mehrfache logistische Regression (STATA Software, StataCorp LP, College Station, USA) geschätzt. Die χ 2-Test (df = 2) wurde auch zu prüfen, Abweichungen vom Hardy-Weinberg-Gleichgewicht verwendet. Altersunterschiede bei Patienten verschiedener Genotypen tragen, wurden berechnet, um eine 2-tailed t-Test.
Haplotypenfrequenz von unphased Genotypen und Kopplungsungleichgewichts rekonstruiert wurden (LD) zwischen SNPs geschätzt wurde mit der SHEsis Software-Plattform [19, 20]. Nur Haplotypen mit einer relativen Häufigkeit > 0,03 in beiden Fällen oder Kontrollen wurden in die Analyse einbezogen. Globale Vereinigung von Haplotypen mit der Krankheit wurde berechnet durch eine χ 2-Test (df = 7). Die 163 + 14184ΔAGGG und 163 + 14384C > T-Varianten wurden nicht in die endgültige Analyse einbezogen, da sie nicht informativ waren. Die Zuordnung der einzelnen Haplotypen mit Krankheit wurde auf 2 × 2 Kreuztabellen im Vergleich zu der A-A-C-Haplotyps basiert. LD wurde als r ausgedrückt 2, mit r 2 = 1, was eine vollständige LD, r 2 = 0 Abwesenheit von LD und r 2 < 0,33 was darauf hindeutet, minimal LD.
Ergebnisse | Sechs konservierten Regionen mit einer Gesamtgröße von 3,2 kbp wurden 2. Neben den fünf bekannten Polymorphismen (CDH1
14184ΔAGGG (rs10673765) 163 + innerhalb CDH1
Introns identifiziert, 163 + 14384C > T (rs9932686), 163 + 37235G > A (rs1125557), 163 + 37276T > A (rs9282650) und 163 + 49526C > G (rs9931853)), keine zusätzlichen gemeinsamen Polymorphismen spezifisch für die italienische Bevölkerung unter Studie waren durch SSCP in den sechs Regionen entdeckt.
Restriktionsfragmentlängen-Polymorphismus und allelische Unterscheidungstests unter Verwendung von die relativen Häufigkeiten der Genotypen aus den fünf Varianten resultierten, wurden in den DGC Fällen und den Kontrollen bestimmt. Die Sequenzierung von Stichproben bestätigten die jeweiligen Genotypen. Alle Polymorphismen waren in Hardy-Weinberg-Gleichgewicht für beide Fälle und Kontrollen (p > 0,19). Tabelle 2 fasst die Genotyp-Verteilungen und ihre Unterschiede zwischen den Fällen und controls.Table 2 CDH1
Intron 2 Genotyp Verteilungen unter DGC Fällen und Kontrollen
+ 14184ΔAGGG Fälle (n = 134)
+ 14184ΔAGGG Kontrollen (n = 100)
χ2-Test
OR (95% CI) *, †
OR (95% CI) *, †
+ /+
+ /Δ
Δ /Δ
+ /+
+ /Δ
Δ /Δ
p
Δ /Δ vs + /+
+ /Δ vs + /+
128
4
2 96
3 seite 1 von 0.947
1,50 (0,13-16,78)
1,00 (0,21-4,57)
95,5%
3%
1,5 97%
%
1,5%
1,5%
14,2%
2,5%
+ 14384C > T-Fälle (n = 134)
+ 14384C > T Kontrollen (n = 100)
χ 2 -test
OR (95% CI) oder in (95% CI)
CC
CT
TT
CC
CT
TT
p
TT vs CC
CT vs CC
130
2 2
98 seite 1 von 1 | 0,895
1,51 (0,13-16,87)
1,51 (0,13-16,87)
97,0%
1,5%
1,5%
98,0%
1,0%
1,0%
12,3%
12,3%
+ 37235G > A Fälle (n = 134)
+ 37235G > A Kontrollen (n = 100)
χ 2 -Test oder in (95% CI) oder in (95% CI)
GG
GA
AA
GG
GA
AA
p
AA vs GG
GA vs GG
30
56
48
37
50
13
0,0003
4,55 (2,09-9,93)
1,38 (0,75-2,55)
22,4%
41,8%
35,8%
37,0%
50,0%
13,0%
100%
40,6%
+ 37276T > A Fälle (n = 134)
+ 37276T > A Kontrollen (n = 100)
χ 2 -Test oder in (95% CI) oder in (95% CI)
TT
TA
AA
TT
TA
AA
p
AA vs TT
TA vs TT
65
65
4 46
51
3
0.929
0,94 (0,20-4,42 )
0,90 (0,53-1,53)
48,5%
48,5%
3,0%
46,0%
51,0%
3,0%
1,9%
1,6%
49526C > G Fälle (n = 134)
+ 49526C > G Kontrollen (n = 100)
χ 2 -Test oder in (95% CI) oder in (95% CI)
CC
CG
GG
CC
CG
GG
p
GG vs CC
CG vs GG 34
82

18
30
58
12
0.727
1,32 (0,55-3,19)
1,25 (0,69-2,26)
25,4%
61,2%
13,4 %
30,0%
58,0%
12,0%
32,2%
22,5%
* OR Werte sind unangepasste.
† der Prozentsatz unterhalb der OR Werte schätzt die Kraft der Association für jede Variante wird an der entsprechenden OR-Ebene und einem Signifikanzniveau von 5% unter der Annahme
von den untersuchten Varianten, nur die 163 + 37235G >. ein SNP signifikant mit der Krankheit zu einer Überrepräsentation des A-Allels unter den DGC aufgrund verbunden war Fälle (56,7% vs. 38% in der Kontrollgruppe, χ 2 = 16.1, p < 0,0001; siehe Tabelle 2). Der 163 + 37235AA Genotyp war 2,8-mal häufiger bei Fällen im Vergleich zu Kontrollen. Die entsprechende Odds Ratio (OR) vorgeschlagen, ein signifikant erhöhtes Risiko für die Entwicklung DGC für AA Träger relativ GG Träger (OR = 4,55, 95% CI = 2,09-9,93, p = 0,0002, Assoziationskraft 100%; Tabelle 2). Keine signifikante Erhöhung des Risikos war offensichtlich aus dem GA-Genotyp tragen (OR = 1,38, 95% CI = 0,75-2,55, p = 0,3, Macht der Vereinigung 41%; Tabelle 2). Die DGC Risiko für AA Träger blieben signifikant, wenn OPs für das Alter angepasst wurden, Geschlecht, Alkoholkonsum und H. pylori-Infektion
(Tabelle 3). Bei Rauchern war jedoch das damit verbundene Risiko nur grenzwertig signifikant (p = 0,089, Tabelle 3). Die Risiken in Zusammenhang mit den anderen Varianten untersucht blieb nicht signifikante Anpassung nach (Daten nicht gezeigt). Ein SNP und Alter bei der Diagnose (p >; 0,16) .Tabelle 3 Angepasst OPs im Zusammenhang mit dem CDH1
Intron 2 163 + 37235G > Es wurde kein Zusammenhang zwischen der 163 + 37235G >beobachtet Eine Variante
Variable

163+37235

Cases

Controls

OR (95% CI)



n
%
n
%

Alter
≤ Median
GG
17
20
20
34 seite 1 GA
37
45
30
52
1,45 (0,65-3,25)
AA
29
35
8 14
4,26 (1,55-11,77 )
> Median
GG
13
25
17
40
1 GA 19
37
20
48
1,24 ( 0,48-3,24)
AA
19
37
5
12
4,97 (1,47-16,86)
Sex
Female
GG
13 <20 br> 20
34 seite 1 GA
28
44
30
51
1,44 (0,60-3,42)
AA
23
36
9
15
3,93 (1,39-11,12)
GG Male
17
24
17
41
20 1 | GA
28
40
49
1,40 (0,58-3,39)
AA
25
36
4 10
6,25 (1,79-21,84)
Rauchen
nie
GG
17
24
25
42
1 GA
30 <42 br> 30
50
1,47 (0,66-3,26)
AA
25
35
5
8 7,35 (2,34-23,01)
Immer
GG 13
21
12
30 seite 1 GA
26
42
20
50
1,20 (0,45-3,19)
AA
23
37
8 20
2,65 (0,86-8,16))
Alkohol
≤ 20 g /Tag
GG
24
26
26
40 seite 1 GA 35
38
31
48
1,22 (0,59-2,55 )
AA
34
37
8 12
4,60 (1,78-11,90)
> 20 g /Tag
GG
6 15
11
31
1 GA
21
51
19
54
2,01 (0,63-6,55)
AA
14
34
5
15
5,13 (1,23-21,36)
H. pylori
Negative
GG 2
11
16
37
1 GA
22
48
22
51
3.2 (1,00-10,26)
AA
19
41
5
12
12.16 (2,98-49,64)
Positive
GG 25
28
21
37
1 GA
34
39
28
49
1,02 (0,472 -. 19)
AA
29
33
8
14
3,045 (1,15-8,07)
ob der 163
CDH1 + 37235A-Allel DGC Risiko verleiht unabhängig oder mit dem anderen Intron 2 Varianten in Kombination zu ermitteln, Haplotypen aus der resultierenden fünf Polymorphismen wurden rekonstruiert und ihre Frequenzen wurden in den Fällen und Kontrollen geschätzt. Die beiden 5'-Varianten waren nicht informativ und wurden daher ausgeschlossen. Die Intron 2 Haplotypen zeigten eine globale Vereinigung mit der Krankheit (df = 7, χ 2 = 24,09, p < 0,002). Im allgemeinen enthält die Haplotypen 163 + 37235A-Allel waren häufiger in Fällen, im Vergleich zu Kontrollen, während drei der vier Haplotypen mit dem G-Allel unter den Kontrollen häufiger waren (Tabelle 4). Die stärkste Assoziation mit der Krankheit wurde für die AAG und den ATC-Haplotypen beobachtet (mit 163 + 37235A an Position 1). Im Gegensatz dazu zeigte die GAG ​​und die GTC-Haplotypen den besten Schutz. Kopplungsungleichgewichtsanalyse zeigte weitgehend abwesend LD zwischen den untersuchten Varianten (r 2 < 0,03; Tabelle 5), was darauf hindeutet, dass die CDH1
163 + 37235G > A SNP eine erhöhte Anfälligkeit gegenüber DGC unabhängig von den anderen Varianten verleihen kann investigated.Table 4 CDH1
Haplotyp Intron 2 Frequenzen unter DGA Fällen und Kontrollen

Fall (Freq) †
Control (Freq) †
Fishers p
Pearson p
OR (95% CI)
AAC *
16,04 (0,060)
5,31 (0,027)
0.088
0.088
2,33 (0,86-6,34)
AAG
17,49 (0,065)
5,34 (0,027 )
0,056
0,056
2,55 (0,95-6,83)
ATC 73.09
(0.273)
35,43 (0,177)
0,015
0.015
1,74 (1,11 -2,74)
ATG
45,38 (0,169)
29,91 (0,150)
0.565
0.565
1,16 (0,70-1,92)
GAC
21,73 (0,081)
24,18 (0,121)
0.152
0.152
0,64 (0,35-1,18)
GAG
17,75 (0,066)
22,17 (0,111)
0.087
0,087
0,57 (0,30-1,09)
GTC
39,15 (0,146)
53,07 (0,265)
0,001
0,001
0,47 (0,30 bis 0,75)
GTG
37.37 (0.139)
24,85 (0,123)
0.602
0.602
1,16 (0,67-1,99)
* Haplotyp Bestellung: 163 + 37235G > A, 163 + 37276T > A, 163 + 49526C >G. Die beiden 5'-Varianten wurden nicht berücksichtigt, da sie die Haplotypen nicht weiter hat aufgeteilt.
† Zahlen beziehen sich auf rekonstruierte Haplotyp Zahlen unter Fälle (257) und Kontrollen (192), wobei jeder einzelne mit zwei Chromosomen. Relativen Häufigkeiten sind in Prozent angegeben. Nicht alle Genotyp-Daten in Analyse einbezogen wurde, als niedrige Frequenz Haplotypen wurden fallen gelassen.
Tabelle 5 Kopplungsungleichgewicht zwischen CDH1
Intron 2 Polymorphismen
r2 Kopplungsungleichgewichts

163 + 14384C > T
163 + 37235G > A
163 + 37276T > A
163 + 49526C > G
163 + 14184ΔAGGG
0,001
0.000
0,001
0,001
163 + 14384C > T
- 0.002
0.000
0.000
163 + 37235G > A
-
- 0.028
0.000
163 + 37276T > A
- -
- 0,003 <

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