Un estudio señala un enfoque completamente nuevo para el tratamiento de la atresia biliar

La atresia biliar es la principal causa de fibrosis hepática en etapa terminal en los niños y la principal razón por la que los niños necesitan trasplantes de hígado. A pesar de muchos años de investigación en todo el mundo, los científicos aún no han encontrado una forma de prevenir la afección.

Ahora, un estudio dirigido por expertos en hígado del Cincinnati Children's revela nuevos detalles sobre la enfermedad que apuntan a un enfoque de tratamiento completamente nuevo. Los descubrimientos, publicado en línea el 15 de agosto de 2021, en el diario Hepatologia , fueron posibles porque el equipo logró cultivar organoides biliares funcionales a partir de tejido enfermo.

"Desarrollamos estos organoides sin ninguna manipulación genética de las células, con células que crecen a partir de biopsias de hígado, "diga Pranav Shivakumar, Doctor, y Jorge Bezerra, MARYLAND, de la División de Gastroenterología, Hepatología y nutrición en Cincinnati Children's y autores principales del estudio. "Esto es importante porque pudimos estudiar el funcionamiento del tejido humano de niños pequeños, en lugar de depender de muestras de células fijas o modelos de ratón que no imitan completamente la enfermedad humana ".

Observando un proceso de enfermedad en un plato

Al comparar los organoides enfermos con otros cultivados a partir de muestras de hígado sano, Los investigadores detectaron varios defectos estructurales que ocurren en las células que forman los pequeños tubos que transportan los ácidos biliares fuera del hígado, un aspecto crítico del proceso de digestión.

Los organoides biliares sanos forman esferas de células fuertemente unidas que adoptan una forma muy parecida a la del maíz dulce. Esta forma ayuda a las células a orientarse para desarrollar superficies internas y externas con funciones distintas. El extremo superior de las celdas apunta hacia adentro, con cada célula extendiendo un cilio parecido a un cabello en el centro de la esfera. Los extremos inferiores más anchos de las células forman una capa exterior protectora.

Sin embargo, las células de los organoides enfermos formaron revestimientos desorganizados. Algunas células se voltearon para que sus cilios apuntasen hacia afuera. Mientras tanto, en lugar de uniones estrechas a prueba de fugas entre las celdas, el revestimiento mostraba espacios erráticos entre las celdas que permitían la entrada de materiales externos.

El revestimiento de estas células epiteliales forma el conducto biliar que permite el flujo normal de bilis desde el hígado al intestino y evita que las paredes del conducto biliar sean dañadas por los ácidos biliares que transportan. Si el forro no está apretado, permite que los ácidos biliares y otros sustratos se filtren en la pared del conducto, lo que irrita las células y conduce a una inflamación que destruye el sistema biliar. Cuando esto pasa, el hígado desarrolla fibrosis y puede progresar a insuficiencia hepática en los niños ".

Jorge Bezerra, MARYLAND, División de Gastroenterología, Hepatología y nutrición en Cincinnati Children's

Parece posible rescatar conductos defectuosos

Mostrar el problema de la permeabilidad fue un gran avance en sí mismo, posible sólo mediante el estudio de los organoides en funcionamiento. Inhumanos, este mal funcionamiento comenzaría temprano en el desarrollo fetal, mucho antes de que se pudieran recolectar muestras de tejido para detectar la mala formación del conducto.

Estudiando los organoides, los investigadores detectaron diferencias en la señalización celular entre los organoides enfermos y sanos que pueden ser la causa de una formación de organoides biliares anormales. Estas señales estaban relacionadas con el factor de crecimiento de fibroblastos 2 (FGF2) y el factor de crecimiento epidérmico (EGF).

"Cuando reactivamos estas vías, vimos que muchas más de las células de los organoides enfermos se desarrollaron correctamente. Los organoides tratados no eran perfectos, pero estaban mucho más cerca de lo normal, lo que sugiere que podrían mantener una función hepática adecuada, "Dice Shivakumar.

Cuando se trata con EGF y FGF2, los organoides de atresia biliar mostraron una polaridad mejorada, disminución de la permeabilidad y biomarcadores expresados ​​que indican una función casi normal, los informes del estudio.

El equipo de investigación que logró este éxito incluye al primer autor Surya Amarachintha, Doctor, y coautor para correspondencia Pranavkumar Shivakumar, MPharm, Doctor, ambos de Cincinnati Children's. El equipo también colaboró ​​con colegas del Primer Hospital Afiliado y el Tercer Hospital Afiliado de la Universidad Sun Yat-Sen. Guangzhou, Porcelana.

Próximos pasos

Se necesitan varios pasos más para trasladar el descubrimiento de este plato de laboratorio al tratamiento, Dice Bezerra.

• Los investigadores han comenzado a trabajar para confirmar que los niños con atresia biliar también muestran vías de FGF2 y EGF reguladas a la baja.
• El equipo también debe determinar si existen fármacos que activan FGF2 y EGF, específicamente en los conductos biliares, eso también sería seguro para los bebés. Que no, tal vez se pueda desarrollar un nuevo fármaco.
• Por último, cualquier tratamiento potencial requeriría un ensayo clínico para determinar si el tratamiento cambia los resultados, como suprimir drásticamente la fibrosis progresiva con el objetivo de evitar un trasplante de hígado.

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