Un estudio revela nuevas mutaciones que hacen que el cáncer sea resistente a las terapias dirigidas a KRAS

Un gen llamado KRAS es uno de los genes mutados con mayor frecuencia en todos los cánceres humanos. y los fármacos dirigidos que inhiben la proteína expresada por KRAS mutado han mostrado resultados prometedores en ensayos clínicos, con posibles aprobaciones de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. previstas para finales de este año.

Desafortunadamente, Las células cancerosas a menudo desarrollan mutaciones adicionales que las hacen resistentes a dichos medicamentos dirigidos. resultando en una recaída de la enfermedad. Ahora, los investigadores dirigidos por un equipo del Hospital General de Massachusetts (MGH) han identificado los primeros mecanismos de resistencia que pueden ocurrir a estos medicamentos e identificado estrategias para superarlos. Los hallazgos se publican en Descubrimiento del cáncer.

Una versión mutada de KRAS que surge comúnmente en las células cancerosas se llama KRAS (G12C), y produce una proteína KRAS mutada que permite que las células crezcan y se diseminen por el cuerpo.

Ahora, con el desarrollo de inhibidores de KRAS (G12C), el panorama del tratamiento para los cánceres con mutaciones de KRAS está evolucionando rápidamente. Los inhibidores de KRAS (G12C) adagrasib y sotorasib han demostrado recientemente una eficacia y seguridad prometedoras en cánceres avanzados con mutantes de KRAS (G12C) . "

Jessica J. Lin, MARYLAND, Coautor principal del estudio y médico tratante, Center for Thoracic Cancer y Termeer Center for Targeted Therapies, Hospital General de Massachusetts

Aunque estas pueden ser terapias que salvan la vida de muchos pacientes, Se prevé resistencia a las drogas. Tal fue el caso de una mujer en un ensayo clínico inicial de adagrasib para el cáncer de pulmón. Después de una reducción inicial del tamaño del tumor, su tumor comenzó a crecer de nuevo.

Los análisis de Lin y sus colegas revelaron varias mutaciones tumorales nuevas además de KRAS (G12C). Curiosamente, muchas de estas mutaciones finalmente reactivaron la vía de señalización impulsada por KRAS en las células (llamada vía RAS-MAPK), que está involucrado en el crecimiento y la división celular. Además, el equipo encontró una nueva mutación de KRAS (Y96D), que altera aún más la estructura de la proteína KRAS (G12C) para que ya no sea bloqueada eficazmente por adagrasib, sotorasib u otros inhibidores. Sin embargo, experimentos revelaron que un inhibidor de KRAS (G12C), que se une de forma diferente al estado activo de KRAS, todavía podría superar esta proteína KRAS multimutante.

"Nuestros resultados sugieren un papel para el diseño racional de distintos inhibidores de KRAS para superar la resistencia a los inhibidores de KRAS (G12C) en los pacientes, "dice Lin". Además, la convergencia de diferentes mutaciones hacia la reactivación de RAS-MAPK sugiere que el mayor impacto de los inhibidores de KRAS (G12C) puede estar en combinación con otros fármacos como los inhibidores de la vía RAS-MAPK posteriores. Todas estas son áreas que necesitan ser exploradas más a fondo ".

Lin enfatiza que este estudio representa solo la punta del iceberg. "Necesitamos ampliar nuestros hallazgos y comprender mejor el alcance de los mecanismos de resistencia que ocurren en pacientes tratados con inhibidores de KRAS (G12C) y otros inhibidores de KRAS específicos de mutantes, ", dice." Los esfuerzos en curso para comprender de manera integral los mecanismos de resistencia a los inhibidores de KRAS específicos de mutantes serán fundamentales para desarrollar nuevos enfoques terapéuticos y mejorar la atención de los pacientes con cánceres con mutaciones de KRAS ".

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