Correlación entre los coeficientes de difusión aparente y el estado de HER2 en cáncer gástrico: estudio piloto

Correlación entre los coeficientes de difusión aparente y el estado de HER2 en cáncer gástrico: estudio piloto
Resumen Antecedentes
Para evaluar si el coeficiente de difusión aparente (ADC) valor de cáncer gástrico obtenido a partir de la difusión de imágenes ponderada (DWI) se correlaciona con el HER2 de estado.
Métodos
Cuarenta y cinco pacientes, que habían sido diagnosticados con cáncer gástrico mediante una biopsia, se inscribieron en este estudio aprobado por el IRB. Cada paciente fue sometido a un DWI (b valores: 0 y 1,000 seg /mm 2) antes de la cirugía (gastrectomía curativa o paliativa de resección). Se obtuvieron hallazgos microscópicos postoperatorias, el estado de HER2 mediante análisis inmunohistoquímico y hibridación in situ fluorescente (FISH). El estado de HER2 se comparó entre los cánceres gástricos con diversas características histopatológicas utilizando la prueba de chi cuadrado. Los valores de ADC de cáncer gástrico HER2 positivo y negativo se compararon mediante la prueba t de Student.
Resultados
una correlación significativa todavía débil se observó entre los valores de ADC medios y el estado de HER2 (r = 0,312, P
= 0,037) y anota (r = 0,419, P = 0,004
). El valor medio de los cánceres gástricos ADC HER2 positivos fue significativamente más altos que los de los tumores HER2-negativo (1,211 frente a 0,984 mm 2 /s, P
= 0,020). El valor ADC mínima de cáncer gástrico HER2 positivos fue significativamente más altos que los de los tumores HER2-negativo (1,105 vs 0,905 × 10 -3 mm 2 /s, P
= 0,036).
Conclusiones
En este estudio piloto, hemos demostrado que los valores de ADC de cáncer gástrico se correlacionan con el estado HER2. se justifica la investigación futura para ver si DWI puede predecir el estado de HER2 y ayudar en la adaptación de la terapia para el cáncer gástrico.
Palabras clave
de difusión de resonancia magnética neoplasias del estómago de formación de imágenes de receptores ErbB-2 inmunohistoquímica molecular dirigida Antecedentes El tratamiento
El cáncer gástrico es la segunda causa más común de muerte por cáncer en todo el mundo [1]. Cuando se diagnostica en etapas avanzadas, muchos pacientes con cáncer gástrico (especialmente en la etapa M1 o T4b) pierden la oportunidad de la resección quirúrgica y quimioterapia es el tratamiento más eficaz para mejorar la supervivencia general [2]. Sin embargo, un meta-análisis indicó que la quimioterapia neoadyuvante, con efectos adversos relativamente altas, no mejora la supervivencia libre de enfermedad a 3 años [3]. El uso de trastuzumab, un anticuerpo monoclonal contra el factor de crecimiento epidérmico humano receptor 2 (HER2; también conocido como ErbB2), más quimioterapia demostró mejorar la mediana de supervivencia global en pacientes con gástrico avanzado o cáncer de unión gastroesofágica, en comparación con la quimioterapia sola en ToGA juicio [4]. Por lo tanto, una evaluación precisa y fiable del estado HER2 es importante para la selección de pacientes con cáncer gástrico que pueden beneficiarse del tratamiento con trastuzumab [5]. Sin embargo, el método actual evaluación del estado HER2 ya sea mediante el uso de inmunohistoquímica (IHC) o por hibridación in situ fluorescente (FISH) en muestras de tumor obtenidos a partir de la resección quirúrgica o biopsia endoscópica implica procedimientos invasivos. Hoy en día una biopsia es obligatoria para el diagnóstico y por lo tanto el estado de HER2 puede ser conocido por IHC. Sin embargo, se debe tener cuidado al acercarse a la determinación de HER2 en el flujo de trabajo de rutina para el cáncer gástrico. [6].
Hoy en día, la resonancia magnética (RM) se utiliza cada vez más en el diagnóstico y la estadificación de los cánceres gástricos, ya que no es invasiva y proporciona morfológica, así como información funcional [7]. En particular, la difusión de imagen ponderada (DWI), que refleja la movilidad de la molécula de agua in vivo y puede ser cuantificada por los valores del coeficiente de difusión aparente (ADC), ha sido ampliamente investigado en diversos tumores [8-12]. Estudios previos han demostrado el valor de DWI en la detección [13] y caracterización [14] de los cánceres gástricos. RM de DWI puede aumentar la sensibilidad y la precisión en la estadificación TNM del cáncer gástrico [15, 16], sobre todo en la estadificación T [17, 18]. En términos cuantitativos, los valores de ADC podrían ayudar a diferenciar los cánceres gástricos de las paredes gástricas normales [13-15], neoplasias gástricas de enfermedades benignas [19], y el adenocarcinoma gástrico de linfoma [20]. Los valores de ADC también parecía una herramienta útil para evaluar adenocarcinoma gástrico localmente avanzado y la respuesta del tumor gastroesofágico al tratamiento neoadyuvante [21, 22]. Además, el valor ADC de linfáticos metastásicos se informó significativamente menor que la de los nodos benignos [15, 23].
Sin embargo, sigue siendo desconocida la correlación entre los valores de ADC con estado HER2 de los cánceres gástricos. Los cánceres gástricos con diferente estado de HER2 tienen diferentes estructuras y comportamientos, que puede ser reflejada por los valores de ADC [6, 24, 25]. Por lo tanto, el propósito de este estudio fue explorar las correlaciones entre los valores de ADC y el estado de HER2 de los cánceres gástricos.
Métodos Los pacientes

Este estudio fue aprobado por el Comité Ético del Hospital de Nanjing Torre del Tambor. El consentimiento informado por escrito se obtuvo de cada paciente. Los criterios de inclusión para los pacientes fueron: 1) pacientes de edad ≥ 18 años; 2) biopsia confirmó el diagnóstico histológico de carcinoma gástrico gastroscopic; 3) ausencia de contraindicaciones absolutas para la RM (marcapasos o desfibrilador, estimulador del nervio, bomba de insulina, una pinza de aneurisma, implante coclear, etc.); 4) ningún tratamiento local antes o quimioterapia sistemática del cáncer gástrico; y 5) el grosor del tumor mayor de 5 mm. Entre diciembre de 2011 y marzo de 2013, 45 pacientes consecutivos (35 hombres y 10 mujeres, edad: 34 ~ 80 años con una edad media: 60 años) fueron incluidos de forma prospectiva. Dentro de los 7 días de la biopsia (rango: 3 a 7 días, con una media: 5 días) y antes de la cirugía, cada paciente se le realizó una resonancia magnética (RM) en el Departamento de Radiología
se llevó a cabo un examen MR
RM. después de que los pacientes en ayunas durante más de 8 h para vaciar el tracto gastrointestinal. Después de confirmar que no hay contraindicaciones (glaucoma, hipertrofia de próstata o enfermedad cardíaca grave) se presentaron para el paciente, 20 mg de butilbromuro de escopolamina (1 ml: 20 mg; NO.1 Chengdu Instituto de Investigación de Drogas Company Limited, Chengdu, China) se inyectó por vía intramuscular a prevenir la motilidad gastrointestinal 10 minutos antes de la RM. Los pacientes bebieron 800 a 1000 ml de agua tibia 5 min antes de formación de imágenes MR para llenar la cavidad gástrica. Los pacientes también fueron entrenados para respirar normalmente antes de los exámenes de RM
RM se realizó con un escáner de todo el cuerpo 3.0 T clínica. (Achieva 3.0 T TX; Philips Medical Systems, Best, Países Bajos) con un escalonado-array de 16 canales sensibilidad codifica bobina abdominal multi-transmisión. Todos los pacientes fueron escaneadas en la posición supina de cabeza. El campo de visión se estableció a partir de la cúpula diafragmática al nivel del hilio renal
secuencias de RM incluyen: imágenes axiales. Ponderadas en T2, DWI axial y un mayor contraste de fases múltiples T1 imágenes de alta resolución isotrópica volumen de excitación. Las imágenes axiales T2W se obtuvieron con la secuencia de eco de espín turbo-respiratoria provocada sin grasa saturación (ms tiempo de repetición /tiempo de eco ms, 1210 ~ 1220 a 1270; matriz, 256 × 198, apartado 4 mm de espesor; brecha, 1 mm; número de secciones, 32 ~ 36; campo de visión, 36 cm; sensibilidad del factor de codificación, 3,0; y número de señales de promedio, 1). El tiempo de exploración de imágenes T2W fue de 1 min 36 s ~ 1 min 48 s. T1 alta resolución de excitación volumen isotrópico con técnicas espectrales atenuadas de recuperación de la inversión (repetición ms Tiempo /ms de tiempo de eco, más corto /más corto; matriz, 256 × 198, apartado 4 mm de espesor; brecha, 1 mm; número de secciones, 32 ~ 36; campo de vista, 36 cm; y el número de señales de promedio, 1) fueron utilizados antes y 30, 60, 90 y 180 s después de la administración de 0,2 ml por kilogramo de gadodiamide peso corporal (OMNISCAN 0,5 mmol /mL; GE Healthcare, Irlanda) usando un inyector automático de potencia (Sistema Medrad Spectris Solaris EP MR inyector; Medrad una unidad Indianola, PA, EE.UU.). El tiempo de adquisición de imágenes dinámicas con contraste RM fue de 3 min 15 s ~ 3 min 17 s. México La DWI axial se realizó mediante el disparo único espín-eco-planar secuencia de eco-respiratoria provocada con FAT desplazamiento químico selectivo técnicas de supresión (b, 0 y 1000 seg /mm 2; ms de tiempo de repetición /tiempo de eco mseg, 2280 ~ 3600/40 ~ 50; matriz, 236 × 186; espesor de corte, 4 mm; brecha, 1 mm; campo de vista, 38 cm; número de secciones, 32 ~ 36; número de señal promediada, 3). Los gradientes de difusión ponderada se aplicaron a las tres direcciones ortogonales. El tiempo de exploración de DWI en este estudio piloto fue de 3 min 45 seg ~ 4 min 24 seg difusión de análisis de imágenes
imágenes ponderadas fueron analizados en la estación de trabajo (MR extendido Espacio de trabajo 2.6.3.4;. Philips Medical Systems, Best, Países Bajos) y los mapas de ADC se generaron usando un ajuste mono-exponencial. Todas las imágenes de RM fueron revisados ​​cuidadosamente por dos radiólogos (Liu Song, Zhu Ping Zhou) con 5 a 6 años de experiencia en las imágenes abdominales. Tanto los radiólogos se les informó de la localización de la lesión, y eran ciegos a la hallazgos endoscópicos y patológicos quirúrgicos. Se adoptó y mapa de ADC que contiene la mayor porción del tumor y una ovalada región de interés (ROI) se colocó dentro de la parte sólida de la lesión con el consenso de dos radiólogos. El área de la ROI (rango: 20.3 ~ 95.2 mm 2, se refiere a: 45,7 mm 2) puede variar según el tamaño de la lesión. Si la lesión mostró una señal de sándwich [14], el retorno de la inversión debe evitar capa muscular. Los valores medios y ADC mínima de cada ROI se registraron. El valor medio ADC se definió como el valor medio aritmético de todos los píxeles dentro de la ROI. El valor mínimo de ADC se definió como el valor más bajo de todos los píxeles dentro de la ROI. Además, también se obtuvieron los valores medios y mínimos de ADC de paredes gástricas normales de todos los pacientes. El área de regiones de interés para el normal de la pared gástrica. (Rango: 21.5 ~ 56.9 mm 2, media: 37,5 mm 2) varió con la ubicación y el estado de la distensión del estómago
análisis patológico quirúrgico
Cuarenta los pacientes fueron sometidos a gastrectomías -dos curativos totales o parciales; mientras que 3 pacientes fueron sometidos a resecciones paliativas. muestras gástricas fueron analizadas por dos patólogos con más de 10 años de experiencia que fueron cegados a los resultados de la RM. La ubicación, el diámetro máximo, el tipo histológico, grado de diferenciación (grado), clasificación de Lauren y el estadio TNM del cáncer gástrico fueron evaluados.
Un sistema de puntuación específica se introdujo para la evaluación de HER2 de los cánceres gástricos, que recientemente ha sido reforzada en el consenso las recomendaciones del panel [6]. En detalle, cuando se considera determinación de la condición proteína HER2 usando IHC en la resección del cáncer gástrico, un paciente se clasificó como puntuación de 3+ (IHC positivo) si la tinción de membrana completa era fuerte, basolateral o laterales en > 10% de las células tumorales; anotar 2+ (IHC equívoca) si la tinción de la membrana era débil a moderada completa, basolateral o lateral en y gt; 10% de las células tumorales; marcar 1+ (IHC negativo) si la tinción de la membrana era débil /apenas perceptible incompleta en > 10% de las células tumorales; y la puntuación de 0 (IHC negativo) si no se observó tinción o la tinción de la membrana se encuentra en < 10% de las células tumorales. en los casos dudosos IHC (2 + score) se sometieron a análisis de hibridación fluorescente in situ (FISH). A un nivel citogenético, los criterios de interpretación de FISH se basaron en una relación HER2 /CEP17 ≥2 como cortada para definir un FISH HER2 + prueba.
El análisis estadístico
la media y la ADC mínimos valores de los cánceres gástricos se compararon entre los diversos estatuas HER2, así como las puntuaciones de HER2 utilizando una prueba t de Student o el análisis de varianza de una vía (prueba F). Las correlaciones entre los valores de ADC mínimas de cáncer gástrico HER2 con diversas estatuas puntuaciones y media y se analizaron mediante la prueba de correlación de Spearman. El estado de HER2 se comparó entre los cánceres gástricos con varios tipos histológicos, grados diferenciales, clasificaciones y Lauren estadios TNM, utilizando la prueba de chi cuadrado. Los dos operadores reevaluados por separado se estimó el conjunto de datos DWI y el coeficiente de correlación intraclase (CCI). Todos los análisis estadísticos se realizaron con el software SPSS 13.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois). Un valor de p menor de 0,05 fue considerado estadísticamente significativo.
Resultados
Cada paciente tenía una lesión identificada. Los tumores se localizaron en el cardias y fondo de ojo (15 casos), cardias y el cuerpo (4 casos), el cuerpo (3 casos), el cuerpo y el antro (4 casos) y el antro (19 casos) del estómago. Había 24 mal, 11 mal a moderadamente, 8 moderadamente y 2 de moderada a carcinomas bien diferenciados, respectivamente.
Entre los 45 casos, el anticuerpo HER2 medido por tinción IHC era 3+ en 5 (11,1%), 2 + en 7 (15,6%) con, 1+ en 9 (20,0%), y negativa en 24 (53,3%). FISH fue positiva en 4 de los 7 casos de IHC 2+. Por lo tanto, hubo un total de 9 (20,0%) casos HER2 positivos (Fig. 1) y 36 (80,0%) casos HER2 negativos (Fig. 2). Higo. 1 Un hombre de 69 años de edad con cáncer gástrico, en el estadio IIIA (T3N2M0). difusión Imagen axial ponderada (b = 1,000 seg /mm2) (a) muestra la lesión con una intensidad muy alta de la señal en el antro (flecha
) del estómago con un diámetro máximo de 5,0 cm. Una región de interés (ROI) con una superficie de 43,7 mm2 ovalada se coloca dentro de la parte sólida de la lesión en el correspondiente coeficiente de difusión aparente (ADC) mapa (b), que muestra restringida valores mínimos ADC media y como 1.148 y 0.970 × 10-3 mm2 /s, respectivamente. Microfotografía (hematoxilina & eosina, × 200) (c) demuestra adenocarcinoma moderadamente diferenciado con una clasificación de Lauren de tipo intestinal. HER2 ensayo inmunohistoquímico (d) muestra la tinción de membrana circunferencial completo e intenso en > 10% de las células tumorales (puntuación de 3+)
Fig. 2 Un hombre de 58 años de edad con cáncer gástrico, en la fase III B (T3N3M0). difusión Imagen axial ponderada (b = 1,000 seg /mm2) (a) muestra una lesión hiperintensa en antro (flecha
) del estómago con un diámetro máximo de 6,0 cm. Tenga en cuenta el brillante metástasis en ganglios linfáticos (curva flecha
). Una región de interés (ROI) con una superficie de 22,0 mm2 ovalada se coloca dentro de la parte sólida de la lesión en el correspondiente coeficiente de difusión aparente (ADC) mapa (b), que muestra restringida valores mínimos ADC media y como 0,918 y 0,867 × 10-3 mm2 /s. Microfotografía (hematoxilina & eosina, × 200) (c) revela carcinoma de células en anillo de sello con una clasificación de Lauren de tipo difuso. HER2 ensayo inmunohistoquímico (d) muestra que no se observa tinción de membrana (puntuación 0) Francia El ADC valores medios y mínimos de los cánceres gástricos con diversos estados de HER2 se muestra en la Tabla 1. Se observó una correlación débil, aunque significativa entre la media ADC los valores de los cánceres gástricos y el estado de HER2 (r = 0,312
, P = 0,037
), y entre la media de los valores de ADC y las puntuaciones de HER2 (r = 0,419
, P = 0,004
) ( Fig. 3). Los valores de ADC mínimas de los cánceres gástricos correlacionadas con las puntuaciones de HER2 (r = 0,367
, P = 0,013
) más que el estado de HER2 (r = 0,282
, P = 0,060
) .Tabla 1 y media min valores de ADC (× 10-3 mm2 /s) de los cánceres gástricos con diferente estado de HER2
estado de HER2
n
media ADC
P
valor
min ADC
P
valor
Puntuación (0)
24
0,934 ± 0,215 0,022 *

0,861 ± 0,217
0.060 *
Puntuación (1+) página 9
1,068 ± 0,312 0,970 ± 0,273

Puntuación (2 +) página 7
1.116 ± 0.208
1.041 ± 0.217
Puntuación (3+) página 5
1.295 ± 0.291
0.004§
1,164 ± 0,349
0.016§
negativo (-): perfil 36
0,984 ± 0,242 0,020
‡
0,905 ± 0,230 0,036
‡
positivo (+) página 9
1.211 ± 0.286 1.105 ± 0.314

* unidireccional análisis de la varianza entre puntuación de 0-3; §LSD método de puntuación entre 0 y 3 +; ‡ prueba t de Student entre el negativo (-) y grupos positivos (+)
Fig. 3 Los diagramas de caja de los valores mínimos (b) coeficiente de difusión aparente (ADC) de los cánceres gástricos con diferentes puntuaciones HER2 media (a) y
Los valores medios y ADC mínima de cáncer gástrico HER2-positivos fueron significativamente más altos que los de HER2 tumores negativos (1.211 frente a 0.984, 1.105 vs 0.905 × 10 -3 mm 2 /s, P = 0,020
, 0,036, respectivamente). Los valores medios y ADC mínimo de HER2 (3+) cánceres gástricos fueron significativamente más altos que los de HER2-negativo (0) tumores (1.295 ± 0.290 vs 0.934 ± 0.215, 1.164 ± 0.349 vs 0.861 ± 0.217 × 10 -3 mm 2 /s, P = 0,004
, 0,016, respectivamente). Empresas El características histopatológicas de los cánceres gástricos con diversos estados de HER2 se muestra en la Tabla 2. La tasa de HER2-positivo en el cáncer gástrico del tipo intersticial (6/11, 54,5%) fue significativamente mayor que la del tipo difuso (2/30, 6,7%) (p = 0,003)
.table 2 características histopatológicas en los cánceres gástricos con diferente estado de HER2
HER2 (+) guía empresas HER2 (-)
P
valor
N página 9
36
Género ( M /F) 6/3

23/13
0,876
Edad (media ± DE)
60,3 ± 10,7 61,6 ± 11,2

0,755
Diámetro ( media ± DE): perfil del 5.11 ± 2.89 5.11 ± 2.21

1.000
Diámetro (< 3 cm /> 3 cm): perfil del 2/7
10/27
0,768
Diámetro (< 4 cm /> 4 cm)
5/4
14/22
0,365
estadio T (1/2/3/4)
0 /2/6/1

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