Antibiootti X-206 tehokas SARS-CoV-2:ta vastaan ​​in vitro

COVID-19-pandemia aiheuttaa edelleen monia vakavia ja kuolemaan johtavia keuhkokuumetapauksia, päättyy usein useiden elinten toimintahäiriöihin ja sydän- ja verisuonitapahtumiin. Ilman rokotetta tai todistettua hoitoa, kliiniset tutkimukset ovat käynnissä löytääkseen tehokkaan tavan torjua tätä uhkaa. Sekä olemassa olevia että uusia lääkkeitä testataan maailmanlaajuisesti mahdollisten viruslääkkeiden tunnistamiseksi, jotka vaikuttavat vakavaan akuuttiin hengitystieoireyhtymään koronavirusta 2 (SARS-CoV-2) vastaan.

Uusi koronavirus SARS-CoV-2 Lähetyselektronimikroskooppi SARS-CoV-2-viruspartikkeleista, eristetty potilaasta. Kuva otettu ja värejä parannettu NIAID:n integroidussa tutkimuslaitoksessa (IRF) Fort Detrickissä, Maryland. Luotto:NIAID

Polyeetteri -ionoforit

Yksi yhdiste, joka on herättänyt huomattavaa kiinnostusta, on polyeetteri -ionofori (PEI), yhdiste, josta on jo saatavilla eläintietoja. Tämä molekyyliperhe sisältää luonnontuotteita, joilla on monia erilaisia ​​biologisia toimintoja. Tämän perheen yhdisteet tunnetaan parhaiten inhiboivasta aktiivisuudestaan ​​sekä grampositiivisia bakteereja että kokkidealaisia ​​alkueläimiä vastaan. Tuloksena, joitakin niistä käytetään antibiooteina eläimillä.

Näillä yhdisteillä on myös antiviraalinen vaikutus sekä RNA- että DNA -viruksia vastaan, mukaan lukien HIV, Zika, ja influenssavirukset. Vielä 1970 -luvulla, tutkimus osoitti, että yhdeksän polyeetteri -ionoforiyhdistettä pystyivät estämään tarttuvaa gastroenteriittia, sian ohutsuolen koronavirusinfektio, ja joillakin todettiin jopa parantava vaikutus.

Tämän luokan uudelleenarviointi vuonna 2014 osoitti kaksi PEI:tä, nimittäin, salinomysiini ja monensiini, pystyivät estämään MERS-CoV:n sytopatogeenisen vaikutuksen, mutta ei voinut estää SARS-CoV:tä. Näitä ei seurattu, ja toimintamekanismi on edelleen tuntematon. Kuitenkin, on ajateltu, aikaisemman tutkimuksen perusteella, että ne estävät useita vaiheita replikointijaksossa.

PEI:n toimintamekanismi

Nykyinen tutkimus julkaistiin esipainopalvelimella bioRxiv * pyrkii ymmärtämään, miten nämä yhdisteet vaikuttavat SARS-CoV-2:een in vitro. Tanskan Århusin yliopiston tutkijat tutkivat 11 luonnollista PEI:tä, yhdellä synteettisellä analogilla, seulotaan niiden estovaikutus CPS:ää vastaan ​​SARS-CoV-2:ta tartuttavien viljeltyjen solujen TMPRSS2:n yliekspression vuoksi, seriiniproteaasi, joka on tärkeä väline viruksen piikkiproteiinin katkaisussa.

He havaitsivat, että kaikki yksitoista yhdistettä inhiboivat viruksen CPE:tä, mutta vaihtelevalla selektiivisyydellä, teho, ja solujen elinkelpoisuus. Synteettinen analogi HL-201 oli hyvä antibakteerinen ehdokas, mutta valikoimaton viruslääke, jolla on alhainen aktiivisuus. Kalsiumionoforeilla ionomysiinillä ja kalsimysiinillä oli vaatimaton selektiivisyys, mutta nigerisiinille havaittiin 50-100-kertainen selektiivisyys, indanomysiini, ja lasalocid, Narasin näyttää yli satakertaisen valikoivuuden, salinomysiini, monensiini, ja nanchangamysiini,

X-206-Mitä erikoista?

Tähän tutkimukseen valittu yhdiste oli ionoforiantibiootti X-206, joka oli sekä voimakkaasti valikoiva että voimakas, lähes 600 -kertaisella valikoivuudella. Tällä on useita harvinaisia ​​alarakenteita, kuten kolme laktoliyksikköä, jotka voivat olla suoraan vuorovaikutuksessa kiinteiden olojen metalli-ionien kanssa. Molekyylin osoitettiin jo estävän plasmodium -loisia.

Tässä tutkimuksessa tarkasteltiin sen estävää aktiivisuutta SARS-CoV-2-viruksen replikaatiota vastaan. Päätepisteet olivat qRT-PCR ja viruksen S-proteiini. Sen osoitettiin estävän sekä viruksen kopiolukua että S -proteiinin muodostumista alimmalla testatulla konsentraatiolla 760 pM. Myös salinomysiini testattiin ja osoittautui voimakkaaksi viruksen estäjäksi.

Toisaalta, hydroksiklorokiini (HCQ) osoitti vain vähän virusta estävää vaikutusta viljellyissä soluissa, jotka ilmentävät TMPRSS2:ta, mutta esti tehokkaasti viruksen replikaation villityypin soluissa. Tätä eroa ei havaittu X-206:n käytössä.

PEI:iden tiedetään kertyvän lysosomeihin, autofagian estäminen, ja niiden klassisen ominaisuuden, joka mahdollistaa metallikationien siirtymisen protoneja vastaan, pitäisi johtaa lysosomaalisen pH:n muuttumiseen. Tämä on samanlainen kuin kationisten amfifiilien, kuten HCQ:n, mekanismi mikä voisi osoittaa, että asiaan liittyvät mekanismit toimivat.

Tutkijat ryhtyivät morfologiseen profilointiin yhdisteiden vertaamiseksi viljellyissä soluissa ilman virusinfektiota. He havaitsivat, että HCQ osoitti erilaisen bioaktiivisuuden mallin kuin PEI:t, tai ainakin osa niistä. Bioaktiivisuus vastasi laajalti antiviraaliseen aktiivisuuteen liittyviä pitoisuuksia. Johtopäätös oli, että PEI:t "välittävät antiviraalisia vaikutuksiaan mekanismilla, joka on erilainen kuin lysosomotrooppinen, kationiset amfifiilit ”, kuten HCQ.

Odottamatta voimakas SARS-CoV-2:n esto

Ihmisten turvallisuustietoja PEI -yhdisteistä ei tunneta, ja jotkut eläimet pitävät niitä myrkyllisinä, mutta niitä käytetään maataloudessa, mikä tarkoittaa, että ne on valmistettu teollisessa mittakaavassa, turvallisuudella. Täten, nykyisessä tutkimuksessa tarkasteltiin, onko PEI-yhdisteillä laajakirjoinen virusten vastainen vaikutus, ja erityisesti SARS-CoV-2:ta vastaan.

Tutkijat havaitsivat, että yleisesti käytetyt PEI:t, kuten salinomysiini, monensiini, ja lasalocid ovat tehokkaita erilaisia ​​viruksia vastaan. Lisäksi, nämä ovat tehokkaita myös SARS-CoV-2:ta vastaan. Erityisesti, X-206 on hämmästyttävän tehokas ja selektiivinen viruslääkkeenä, jolla on edellä mainittu vaikutus.

Tutkimus päättyy, ”Tulevaisuudessa pyrimme ymmärtämään X-206:n vahvan viruslääkkeen tarkan alkuperän, joka voi myös auttaa valaisemaan mahdollisuuksia jatkaa prekliinistä kehitystä. ”

*Tärkeä tiedotus

bioRxiv julkaisee alustavia tieteellisiä raportteja, joita ei ole vertaisarvioitu, ja siksi, ei pidä pitää ratkaisevana, ohjaa kliinistä käytäntöä/terveyteen liittyvää käyttäytymistä, tai käsitellään vakiintuneina tietoina.

• Mikrobiologinen tumma aine voi vaikuttaa ihmisten kolesterolitasoon
• Uudet antisense -huumeiden esitykset lupaavat parantaa NAFLD -potilaiden terveyttä