Des scientifiques découvrent de nouveaux moteurs moléculaires de la maladie de Parkinson

Des scientifiques de l'école de médecine Icahn du mont Sinaï ont découvert de nouveaux moteurs moléculaires de la maladie de Parkinson à l'aide d'une technique statistique sophistiquée appelée analyse de réseau de gènes à plusieurs échelles (MGNA). L'équipe a également pu déterminer l'impact de ces moteurs moléculaires sur les fonctions des gènes impliqués dans la maladie. Les résultats, qui peuvent indiquer de nouveaux traitements potentiels, ont été publiés aujourd'hui dans Communication Nature .

Certains cas de Parkinson sont directement causés par des mutations génétiques, mais ces cas sont rares. Environ 80 pour cent des cas n'ont pas de cause connue, et bien qu'il existe certains gènes qui peuvent légèrement augmenter le risque d'un individu de développer la maladie, les impacts biologiques de ces gènes restent flous.

"Cette étude offre une nouvelle approche pour comprendre la majorité des cas de Parkinson, " dit Bin Zhang, Doctorat, Professeur de génétique et de sciences génomiques à l'Institut Icahn pour la science des données et la technologie génomique et directeur du Mount Sinai Center for Transformative Disease Modeling à l'école de médecine Icahn du mont Sinaï. "La stratégie révèle non seulement de nouveaux moteurs, mais il élucide également le contexte fonctionnel des gènes connus du facteur de risque de la maladie de Parkinson."

Le Dr Zhang et son équipe ont développé à l'origine la méthode MGNA pour rechercher les mécanismes moléculaires de la maladie d'Alzheimer. Depuis la publication de cette étude il y a environ six ans, ils ont considérablement amélioré la technique grâce à un financement du National Institutes of Health (NIH)/National Institute on Aging (NIA) Accelerating Medicines Partnership - Alzheimer's Disease (https:/ / www. nia. NIH. gouvernement/ recherche/ amp-ad) (AMP-AD) et l'ont appliqué à une variété de maladies complexes allant de la maladie d'Alzheimer au cancer. La stratégie prend en compte la génétique, épigénétique, transcriptomique, pathologique, et les données cliniques d'un grand nombre d'échantillons de tissus et identifie les liens entre eux.

Cette approche d'analyse de réseau multi-échelle est un moyen puissant pour disséquer les mécanismes moléculaires de maladies complexes comme la maladie d'Alzheimer. Il est passionnant de voir que l'AMP-AD peut fournir de nouvelles connaissances mécaniques sur la maladie de Parkinson qui pourraient conduire à de nouvelles opportunités thérapeutiques. »

Suzana Pétanceska, Doctorat, directeur du programme AMP-AD Target Discovery au NIA, qui a cofinancé l'étude

Malheureusement, il n'y a pas d'ensembles de données d'expression génique basés sur un nombre suffisamment important d'échantillons cérébraux informatifs de patients atteints de la maladie de Parkinson pour que le puissant MGNA soit efficace. Au lieu, les chercheurs ont combiné les données de huit études différentes qui comprenaient des analyses post-mortem de la substance noire, la partie du cerveau la plus touchée par la maladie de Parkinson. Cela a donné à l'équipe un ensemble de données plus important sur un total de 83 patients, qu'ils ont ensuite comparés à 70 témoins qui n'avaient pas la maladie de Parkinson.

Appliquer MGNA à l'ensemble de données combiné, les scientifiques ont identifié un certain nombre de régulateurs clés des réseaux de gènes qui n'avaient jamais été associés à la maladie auparavant.

Prochain, ils ont fait équipe avec Zhenyu Yue, Doctorat, Professeur de neurologie et de neurosciences à la faculté de médecine Icahn et directeur de la recherche fondamentale et translationnelle sur les troubles du mouvement, dont les travaux sont soutenus par les centres d'excellence NIH Udall pour la recherche sur la maladie de Parkinson, pour valider expérimentalement les résultats chez la souris. Ils ont choisi de tester les effets du STMN2, un gène que l'analyse a identifié comme un régulateur clé du réseau moléculaire de la maladie de Parkinson. Le gène est normalement exprimé dans les neurones qui produisent la dopamine, un neurotransmetteur qui est appauvri dans la substance noire des patients atteints de la maladie de Parkinson.

Pour tester son influence sur la maladie de Parkinson, Le Dr Yue et son équipe ont détruit le gène STMN2 dans la substance noire des souris. Le séquençage de l'ARN a montré que la réduction de STMN2 entraînait une régulation positive de neuf gènes précédemment associés à la maladie. Les souris ont développé des pathologies de type Parkinson telles que la dégénérescence des neurones dopaminergiques dans la substance noire et une augmentation de la concentration du toxique, protéine α-synucléine modifiée, qui sont tous deux considérés comme des caractéristiques de la maladie. En outre, les souris ont lutté avec des tâches motrices telles que maintenir l'équilibre sur une tige, indiquant une perturbation de leur contrôle de la fonction motrice.

Malgré le fait que l'équipe ait pu créer un échantillon suffisamment grand pour appliquer l'analyse de réseau multi-échelle, les chercheurs ont souligné que 83 patients est encore un nombre relativement petit et que les résultats devraient être validés dans des études plus importantes. Toujours, « Les travaux ouvrent une nouvelle voie pour étudier la maladie, " a déclaré le Dr Yue. " Les nouveaux gènes que nous avons identifiés suggèrent que de nouvelles voies devraient être considérées comme des cibles potentielles pour le développement de médicaments, en particulier pour les cas idiopathiques de Parkinson."

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