Razumijevanje varijacija ekspresije gena izazvanih hipoksijom u agresivnom tipu raka gušterače

Stanice raka razvile su bezbroj mehanizama koji podržavaju njihov nekontrolirani rast. U slučaju tumora čvrstog tkiva, mikrookruženje tumora, koji se sastoji od izvanstaničnih komponenti i stanja koja okružuju tumor, je presudan u odlučivanju o sudbini stanica raka. "Hipoksija, "ili stanje smanjene opskrbe kisikom, zajednička je značajka nekoliko solidnih tumora i povezana je s povećanom invazijom, napredovanje, i rezistencija na lijekove, čime je liječenje raka postalo još izazovnijim.

Jedan takav čvrsti tumor koji se dobro prilagođava hipoksiji je PDAC, agresivna vrsta raka gušterače. Jedan je od najčešćih uzroka smrti povezanih s rakom, s izrazito lošom stopom preživljavanja. Budući da specifični profili ekspresije gena daju različita svojstva koja pogoduju rastu tumora, razumijevanje intratumoralnih varijacija rasvijetlit će složene molekularne mehanizme u osnovi PDAC patogeneze. Dok tradicionalne studije sekvenciranja na tumorskim tkivima daju uvid u obrasce ekspresije gena tumora, ne rasvjetljavaju prostorne razlike u različitim regijama tumora, također poznat kao "intratumoralna heterogenost". Štoviše, učinak hipoksije na takvu varijaciju ostaje slabo shvaćen.

Sada, znanstvenici s Instituta i bolnice za rak Medicinskog sveučilišta Tianjin (Kina) otišli su korak dalje u razumijevanju varijacija ekspresije gena izazvanih hipoksijom u PDAC-u, pomoću "prostorne transkriptomije" (ST). Ova tehnika omogućuje sekvenciranje pojedinih regija tumora. Objašnjavajući motivaciju njihovog rada objavljenog u Biologija i medicina raka , Profesor Jihui Hao i Baocun Sun, odgovarajući autori, reći, "Mnogi pacijenti s PDAC -om na kraju umiru od bolesti zbog nedostatka učinkovitih tretmana. Hipoksija uzrokovana liječenjem može potaknuti štetne promjene u stanicama raka; međutim, prostorna raspodjela ovih promjena do sada nije istraživana. "

Istraživači su započeli s razvojem modela miša "ksenografta" ugrađivanjem ljudskog PDAC -a u ishemične stražnje udove (koji se sastoje od nedostatka opskrbe krvlju, što rezultira hipoksičnim stanjem) životinja. Tumori su prikupljeni i narezani na različite dijelove, odgovaraju različitim regijama tumora. Ti su odsjeci zatim obrađeni i pričvršćeni na "područja hvatanja" koja su sadržavala nukleotidne sonde specifične za različite gene i komplementarne transkripte. Ovi dijapozitivi su dalje inkubirani u reakcijskim komorama radi amplifikacije i pripreme biblioteke za sekvenciranje. Sljedeći, provedena je tehnika pod nazivom "RNA sekvenciranje" kako bi se identificirali različiti obrasci ekspresije gena u tumorima izoliranim iz hipoksičnih stanja u odnosu na kontrole. Dobiveni podaci podijeljeni su u određene skupine u hipoksičnoj i kontrolnoj skupini, na temelju funkcije gena iz prethodne literature.

Zanimljivo, geni uključeni u stanični ciklus, proliferacija, migracija, i metastaze su bile pojačano regulirane u kontrolnim podskupinama, u usporedbi s hipoksičnim podskupinama. Jedna dominantna hipoksična podskupina izolirana iz invazivnog prednjeg dijela tumora bila je povezana s tim značajkama, pored gena povezanih s odgovorom na stres, metabolizam, i normalne funkcije gušterače. Posebno, ekspresija gena povezanih s hipoksijom bila je promjenjiva među podskupinama, ističući njihovu povezanost sa specifičnim osobinama povezanim s rakom. To sugerira da u hipoksičnim uvjetima, određene subpopulacije stanica raka nastavljaju preživljavati i postaju otporne na hipoksični stres.

Istraživači su dodatno potvrdili kliničku važnost svojih nalaza povezujući obrasce izražavanja s prognozom pacijenata. Uzorak ekspresije hipoksičnih gena doista je bio, povezano s lošijom prognozom. Njihovi nalazi također sugeriraju uključenost "PI3K" signalnog puta u najagresivniju hipoksičnu podskupinu. Tumori s potpisima gena ove podgrupe mogu, Tako, reagiraju na liječenje inhibitorima PI3K.

Sveukupno, studija naglašava da hipoksija igra značajnu ulogu u intratumoralnoj heterogenosti u PDAC -u i razjašnjava prostorne molekularne varijacije u PDAC -u. Razumijevanje molekularne karte PDAC -a može olakšati dizajn ciljanih tretmana u budućnosti.

Opisujući kliničke implikacije njihovih nalaza, Profesor Jihui Hao i Baocun Sun zaključuju, " Naši rezultati kombiniraju histološke i transkriptomske varijacije u PDAC -u, otkrivajući neke mehanizme rezistencije na lijekove i potencijalne terapijske ciljeve za liječnike raka gušterače t. "

• Znanstvenici dokumentiraju prijenos s plućne kuge otporne na antimikrobne bolesti s osobe na osobu
• Sustav nadzora otpadnih voda UC San Diego omogućuje rano otkrivanje većine slučajeva COVID-19