Studija otvara put razvoju novih lijekova za infekciju C. difficile

TcdB je jedan od dva homologa C. difficile egzotoksini, koji su glavni čimbenici virulencije odgovorni za širenje C. difficile infekcije. Sam TcdB može izazvati cijeli spektar bolesti povezanih s CDI kod ljudi. "

Rongsheng Jin, Doktor znanosti, Profesor, Odjel za fiziologiju i biofiziku, Kalifornijsko sveučilište, Irvine, Medicinski fakultet

Prethodne studije su identificirale CSPG4 kao potencijalni receptor za TcdB, međutim patofiziološka važnost i molekularni detalji nisu bili poznati. Rezultati ove nove studije otkrivaju jedinstveno mjesto vezivanja koje uključuje TcdB i CSPG4, i također pokazuju da su ostaci koji vežu CSPG4 visoko konzervirani u većini do sada poznatih varijanti TcdB.

CDI je postao najčešći uzrok proljeva povezanog s antibioticima i smrti povezane s gastroenteritisom u razvijenim zemljama, što čini približno 223, 900 infekcija, 12, 800 smrtnih slučajeva, i milijardu dolara u zdravstvenim troškovima u Sjedinjenim Državama 2017. 2017. CDC je klasificirao kao jednu od pet "hitnih prijetnji". Također postoji rastuća globalna zabrinutost oko pojave brzo širećeg hipervirulenta C. difficile naprezanja, podsjeća na trenutnu pandemiju COVID -a.

"Ovi novi nalazi nam govore da bi racionalno dizajniran varalica koja oponaša CSPG4 mogla neutralizirati glavne varijante TcdB, pružajući jedinstven terapijski put za borbu protiv nekih od hipervirulentnih C. difficile naprezanja, "rekao je Jin. Nasuprot tome, istraživači su također otkrili da je terapijski mehanizam za bezlotoksumab, jedino protutijelo protiv TcdB koje je odobrila FDA, je osjetljiv na izbjegavanje mutacija u nekim sojevima bakterija.

Trenutni standard skrbi za CDI uključuje tretmane antibioticima širokog spektra, koji često dovode do čestih recidiva bolesti. Iako bi bezlotoksumab mogao smanjiti učestalost recidiva CDI -a u nekih pacijenata, rezultati ove i nekih ranijih studija pokazuju da ima slabiju moć protiv nekih varijanti TcdB.

"Dizajnirali smo varalicu koja oponaša CSPG4 na temelju 3D strukture koju smo promatrali, koji bi u našim studijama mogao neutralizirati glavne varijante TcdB i superiorniji je od bezlotoksumaba na velikoj varijanti TcdB iz hipervirulentnog soja (TcdB2). Kao visoko očuvani stanični receptor TcdB, molekuli varalice CSPG4 TcdB -u bi bilo teško pobjeći, budući da bi sve mutacije koje ometaju vezivanje toksina za mamac također poremetile vezanje za njegove nativne receptore, "rekao je Jin.

Tim istraživača također je razvio obitelj terapije rekombinantnim proteinima na temelju ovih novih nalaza, kao i o ranijem otkriću o tome kako TcdB prepoznaje drugi ljudski receptor Frizzled (FZD).

"Sada ispitujemo terapijske značajke ovih novih molekula antitoksina, i vjerujemo da bi mogli pružiti zaštitu i neutraliziranje širokog spektra protiv većine poznatih varijanti TcdB, poboljšavajući tako postojeće terapije antitijelima za CDI, "rekao je Jin, čiji je tim podnio patent na te neutralizirajuće molekule.

• Komenzalne bakterije u ljudskom crijevu proizvode spojeve koji inhibiraju SARS-CoV-2
• Proteini u imunološkom sustavu miševa mogli bi zaštititi bebe od nekrotizirajućeg enterokolitisa