L'affascinante famiglia di peptidi del fattore trifoglio porta speranza sia alla ricerca che all'industria per migliorare il trattamento dei disturbi cronici come il morbo di Crohn.
Per la prima volta, un team guidato dal vincitore del premio ERC Markus Muttenthaler della Facoltà di Chimica dell'Università di Vienna è riuscito nella sintesi e nel ripiegamento del peptide TFF1, un attore chiave nella protezione e riparazione delle mucose.
La sintesi chimica di questi peptidi gastrointestinali è un passo importante verso una migliore comprensione del loro meccanismo d'azione e del potenziale terapeutico. Lo studio è stato pubblicato su "Chemical Communications".
Markus Muttenthaler, Premio ERC, Facoltà di Chimica, Università di Vienna
I tre noti peptidi della famiglia del fattore trifoglio umano TFF1, TFF2, e TFF3 sono prodotti principalmente dalla mucosa gastrointestinale. Prende il nome dalla loro struttura piegata a forma di trifoglio, le molecole forniscono proprietà clinicamente intriganti.
Gli studi hanno dimostrato che questi peptidi sono prodotti localmente per combattere l'infiammazione e le lesioni del tratto gastrointestinale accelerando la guarigione delle ferite. Perciò, hanno un notevole potenziale terapeutico per i disturbi gastrointestinali e di altre mucose come la malattia dell'occhio secco e l'asma, come afferma il ricercatore in un ulteriore articolo di revisione pubblicato su "ACS Pharmacology &Translational Science".
"Ad oggi, ci sono due terapie peptidiche orali contro malattie come la sindrome dell'intestino irritabile sul mercato, " dice il chimico medicinale Muttenthaler.
"A causa delle dimensioni relativamente grandi delle molecole, non vengono assorbiti attraverso la parete gastrointestinale nel flusso sanguigno, e quindi può agire solo localmente nel tratto gastrointestinale senza grandi effetti collaterali".
La famiglia del fattore trifoglio è "un punto di partenza essenziale per nuove strategie terapeutiche per il trattamento di malattie croniche che rimangono incurabili", spiega Muttenthaler, che guida gruppi di ricerca presso il Dipartimento di Chimica Biologica dell'Università di Vienna e presso l'Università del Queensland a Brisbane.
Gli studi vengono condotti nel contesto del progetto ERC Starting Grant di Muttenthaler, che mira a rivelare i meccanismi di guarigione delle ferite nel tratto gastrointestinale. "Basato sulla sintesi chimica dei peptidi TFF, ora possiamo trovare risposte a domande fondamentali che prima non eravamo in grado di affrontare".
Nel loro studio, i ricercatori presentano la sintesi chimica di TFF1 e del suo omodimero, una molecola che comprende due subunità TFF1. Solo nella sua forma omodimerica TFF1 era in grado di interagire con le mucine, principali costituenti strutturali del tratto gastrointestinale, che accelera la chiusura della barriera mucosa e il suo processo di guarigione.
Con una lunghezza di 60 aminoacidi, gli approcci convenzionali non erano applicabili alla sintesi di TFF1. Gli scienziati hanno sviluppato un nuovo metodo per sintetizzare il peptide in due frammenti e assemblarli successivamente. La seconda sfida che gli scienziati hanno dovuto superare è stata quella di piegare correttamente TFF1 selezionando tra una moltitudine di possibilità.
Il corretto ripiegamento è stato quindi confermato attraverso l'analisi strutturale ed è stato dimostrato che l'omodimero TFF1 interagisce con la mucosa gastrica. Muttenthaler e il suo team ora lavorano alla sintesi chimica degli altri due membri della famiglia del fattore trifoglio, TFF3 e il più impegnativo TFF2, che è più lungo e complesso con i suoi 106 amminoacidi e 7 ponti disolfuro.
La sintesi chimica di TFF1 è una pietra miliare per il campo poiché fornisce più opzioni per modificare questa classe di peptidi. Ad oggi, l'espressione ricombinante era l'unico modo per produrre queste molecole. "Perciò, il loro design era limitato ai 20 amminoacidi naturali.
La sintesi chimica ci consente ora di progettare sonde TFF1 avanzate per studiarne i meccanismi d'azione o per ottimizzare TFF1 verso le sue applicazioni terapeutiche", Muttenthaler spiega.
Le sonde molecolari sono essenziali per una migliore comprensione di TFF1 e del suo meccanismo d'azione. Alcuni allegati come molecole fluorescenti o altri tag reporter possono aiutare a studiare le interazioni di TFF1 con le sue proteine o recettori bersaglio.
Altre modifiche potrebbero essere utilizzate per migliorare ulteriormente la stabilità dei peptidi e le loro proprietà farmacologiche per un'applicazione terapeutica più efficiente.
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