Le cellule nervose aiutano nella diffusione del cancro al pancreas,

studio rivela Un paio di molecole che le cellule nervose usano per crescere durante lo sviluppo potrebbero aiutare a spiegare perché i tumori pancreatici più comuni sono così difficili da contenere e per i pazienti a sopravvivere, suggerisce un nuovo studio condotto dai ricercatori del Johns Hopkins Kimmel Cancer Center.

Le scoperte, basato su esperimenti in cellule umane e di topo e pubblicato nel numero di maggio di Gastroenterologia , potrebbe portare a nuovi modi per prevenire la diffusione, o metastasi, di questi tumori, nonché per trattare il dolore estremo che spesso li accompagna.

L'adenocarcinoma duttale pancreatico (PDA) colpisce circa 57, 000 americani ogni anno e uccide circa 45, 000, secondo l'American Cancer Society, rendendolo la quarta causa di morte per cancro negli Stati Uniti. I suoi cinque anni, il tasso di sopravvivenza combinato dello stadio del 9% è inferiore a quello di qualsiasi altro tipo di cancro nella nazione, spiega il leader dello studio Lei Zheng, M.D., dottorato di ricerca, professore associato di oncologia e condirettore del Johns Hopkins Precision Medicine Center of Excellence for Pancreatic Cancer. La ragione principale della prognosi infausta del cancro è la metastasi, il processo mediante il quale i tumori crescono e si diffondono ad organi distanti. Molti pazienti hanno già una malattia metastatica al momento della diagnosi; quelli che non muoiono ancora tipicamente di malattia metastatica anche dopo che la malattia locale è stata apparentemente controllata da chirurgia e radiazioni.

La maggior parte dei casi di PDA è anche caratterizzata da un processo chiamato invasione perineurale (PNI), in cui i tumori crescono nei nervi vicini. Sebbene sia stato dimostrato che la PNI è un segno accurato di prognosi infausta e ridotta sopravvivenza, il motivo per cui si verifica e se è collegato alle metastasi non è stato chiaro.

Per indagare su queste domande, Zheng e i suoi colleghi hanno utilizzato linee cellulari umane e di topo per osservare da vicino le proteine ​​di guida degli assoni, una famiglia di molecole biochimiche spesso risultate essere geneticamente alterate nel PDA. Si sono concentrati ulteriormente su due di queste proteine:SEMA3D e il suo bersaglio, PLXND1. Entrambi sono coinvolti nella crescita delle lunghe estensioni delle cellule nervose, chiamati assoni. La ricerca di laboratorio di Zheng ha dimostrato che le cellule PDA spesso producono SEMA3D in abbondanza.

Esperimenti con cellule di cancro del pancreas umano coltivate nel loro laboratorio hanno dimostrato che quando i ricercatori hanno utilizzato modifiche genetiche per abbattere la quantità di SEMA3D prodotta dalle cellule tumorali, quelle cellule hanno perso circa il 30% della loro capacità di invadere i nervi vicini rispetto alle cellule cancerose che hanno prodotto la normale quantità di queste molecole proteiche.

Quando i ricercatori hanno iniettato le cellule tumorali del pancreas umano alterate nei topi, hanno trovato un aumento di quattro volte dei nervi che sono cresciuti nei tumori.

Zheng e i suoi colleghi hanno fatto risultati simili quando hanno bloccato PLXND1, il recettore per SEMA3D, sulle cellule nervose in modelli di laboratorio di cellule tumorali pancreatiche umane. Le cellule cancerose semplicemente non erano così attratte dai nervi, dice Noelle Jurcak, il primo autore. Inoltre, quando i ricercatori hanno modificato geneticamente i topi per ridurre la quantità di PLXND1 prodotta dai loro nervi, hanno fatto quello che hanno detto essere una scoperta sorprendente:non solo sono cresciuti meno nervi intorno alle cellule tumorali, ma anche gli animali mostravano un netto calo delle metastasi, suggerendo che la PNI è fondamentale per la crescita metastatica del PDA.

I ricercatori hanno confermato il ruolo critico di queste molecole nelle cellule PDA umane. Nei campioni di tessuto del cancro del pancreas prelevati da pazienti, i ricercatori hanno scoperto che i tumori e i nervi vicini che esprimevano basse quantità di SEMA3D e PLXND1 avevano 10 volte più probabilità di essere situati più distanti, e che quelli con elevate quantità di queste proteine ​​erano associati ad alti livelli di PNI.

Nel complesso, note di Zheng, i risultati suggeriscono che SEMA3D e PLXND1 svolgono ruoli cruciali nelle metastasi PNI e PDA. Infine, dicono i ricercatori, potrebbero essere in grado di sviluppare farmaci che colpiscano queste due molecole in modo da arginare il dolore correlato al cancro tenendo sotto controllo la PNI. Il targeting di SEMA3D e PLXND1 può anche aiutare a prevenire o rallentare le metastasi, Aggiunge.

Zheng avverte che non è ancora chiaro esattamente come queste molecole siano coinvolte nella diffusione del cancro, ma dice che una possibile spiegazione è che i tumori del pancreas si nascondono nei nervi vicini anche dopo che il tumore primario è stato rimosso. Se è così, nuove strategie chirurgiche o farmaci potrebbero aiutare a rallentare la diffusione del PDA e dei tumori correlati, migliorando il loro basso tasso di sopravvivenza.

Il nostro prossimo passo è vedere se possiamo dimostrare che i nervi diventano una nicchia per ospitare le cellule tumorali invase. Se le cellule tumorali si nascondono lì, che potrebbe diventare una fonte di recidiva".

Lei Zheng, M.D., dottorato di ricerca, professore associato di oncologia e condirettore, Centro di eccellenza per la medicina di precisione Johns Hopkins per il cancro al pancreas

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