Le cellule intestinali hanno un notevole meccanismo di difesa di fronte a certi tipi di tossine

Un team di ricercatori della Duke ha scoperto che le cellule che rivestono l'intestino del pesce zebra – e probabilmente anche degli umani – hanno un notevole meccanismo di difesa di fronte a certi tipi di tossine:colpiscono il pulsante di espulsione.

"L'intestino ha il compito impegnativo di gestire tutte le sostanze chimiche che consumiamo o produciamo, e alcune di queste sostanze chimiche possono essere dannose. Quindi l'intestino si è evoluto in molti modi interessanti per difendersi dai danni, " disse Ted Espenschied, uno studente laureato Duke che ha guidato lo sforzo come parte della sua ricerca di tesi.

Il team di Duke stava testando più di 20 farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) nel tentativo di rendere il pesce zebra un nuovo modello per studiare le lesioni chimiche nell'intestino. I pesci sono economici da mantenere, facile da allevare, e, soprattutto, traslucido per la prima parte della loro vita, ha detto Rawls. È anche facile amministrare le esposizioni chimiche e misurare le loro condizioni ambientali attraverso l'acqua del serbatoio.

I ricercatori hanno scoperto qualcosa di inaspettato.

Capita spesso che i farmaci abbiano molteplici effetti fuori bersaglio".

John Rawls, professore associato di genetica molecolare e microbiologia e direttore, Duke Microbiome Center

Ma solo uno dei farmaci che hanno testato sembrava creare differenze misurabili nel pesce, un vecchio FANS chiamato Glafenine. È stato un antidolorifico orale da banco utilizzato in Europa e nel Medio Oriente per tre decenni, ma è stato ritirato dal mercato dopo essere stato collegato a danni ai reni e al fegato.

La glafenina stava facendo perdere al pesce fino a un quarto delle cellule che rivestono il loro intestino durante la notte mediante un processo chiamato delaminazione. Quello che non era stato riconosciuto prima è quella delaminazione, che sembra catastrofico, è in realtà una strategia di difesa molto efficace.

Il rivestimento dell'intestino è un singolo strato di cellule epiteliali simili a dita confezionate strettamente insieme. Quando una cellula epiteliale intestinale è in difficoltà, in qualche modo diventa segnato per la distruzione. Durante la delaminazione, le cellule epiteliali vicine spingono contro la cellula condannata per allentare il suo ancoraggio alla membrana basale su cui stanno tutte. I vicini si infilano dentro e lo scacciano fino a quando non salta fuori e viene portato via a morire nello stomaco.

"Non ci aspettavamo che la delaminazione fosse protettiva, " ha detto Espenschied.

Espenschied ha fatto perno sulla scoperta inaspettata. "Solo un FANS ha avuto questo notevole effetto di causare la delaminazione dell'epitelio intestinale e stavamo distruggendo i nostri cervelli cercando di capirlo, " ha detto Espenschied.

"Così l'abbiamo inseguito, " Aggiunse Rawls.

Dopo molti esperimenti e un'analisi dettagliata delle proprietà chimiche della glafenina, Espenscheid ha stabilito che non erano le qualità dei FANS del farmaco a danneggiare l'intestino, ma piuttosto la sua capacità, apparentemente unico tra i FANS, inibire una struttura cellulare nota come multiresistente, o MDR, pompa di efflusso.

Queste pompe esistono per aiutare a eliminare le sostanze chimiche indesiderate dall'interno della cellula. I ricercatori sul cancro sono stati molto interessati a trovare modi per bloccare le pompe di efflusso MDR perché i tumori le aumentano drasticamente per spingere le chemioterapie fuori dalle cellule tumorali, sventare la terapia del cancro.

Si sa molto meno su cosa fanno le pompe nelle cellule normali. "Sappiamo che se blocchi queste pompe, le cellule non sono in grado di eliminare sostanze chimiche tossiche e ne conseguono problemi, " ha detto Rawls. Quando la glafenina blocca le pompe di efflusso MDR nel pesce zebra, l'intestino risponde con delaminazione, con mezzi che i ricercatori non hanno ancora identificato.

"Non sappiamo ancora quali cellule lasciano e perché, " Espenschied ha detto. "Ciò che separa quella cellula dai suoi vicini è una domanda davvero affascinante di cui non sappiamo ancora la risposta".

"La delaminazione è una soluzione comune a molti insulti diversi, " ha detto Rawls. "Ma è stato difficile capire se questo sta contribuendo a danni e malattie, o un benefico adattamento all'insulto. Il nostro lavoro mostra che è effettivamente vantaggioso".

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