I ricercatori identificano il primo difetto genetico legato all'atresia biliare

Un consorzio nazionale di ricercatori ha identificato il primo difetto genetico legato all'atresia biliare, una misteriosa malattia del fegato che è la principale causa di trapianto di fegato nei bambini.

I risultati sono stati pubblicati sulla rivista Epatologia .

Le cause dell'atresia biliare erano sconosciute, quindi questo è un grande progresso che farà avanzare il campo delle malattie epatiche pediatriche, afferma l'autore senior Saul J. Karpen, dottore, dottorato di ricerca, professore di pediatria alla Emory University School of Medicine ed epatologo pediatrico al Children's Healthcare di Atlanta.

"Avere il primo gene plausibile per BA è probabilmente una delle più grandi scoperte nel campo da decenni, "dice Karpen, chi è Raymond F. Schinazi illustre presidente biomedico e capo divisione per la Gastroenterologia Pediatrica, Epatologia e nutrizione. "Se la genetica fosse semplice, questo processo sarebbe stato molto più semplice e le complessità meno problematiche".

Nell'atresia biliare, i dotti biliari all'esterno e all'interno del fegato si attraggono e si riempiono di tessuto cicatriziale. La bile non può fluire nell'intestino, così la bile si accumula nel fegato e lo danneggia, portando infine a problemi di assorbimento dei nutrienti e cirrosi entro i primi mesi di vita. La condizione può essere trattata con un intervento chirurgico di bypass, chiamato la procedura Kasai, ma spesso è necessario un trapianto di fegato. I genitori notano prima che i loro bambini possono avere problemi al fegato a causa di ittero persistente o feci chiare.

Anche i grandi centri medici vedono solo una manciata di bambini con atresia biliare ogni anno. Supportato dall'Istituto Nazionale di Diabete e Malattie Digestive e Renali, Karpen ha collaborato con specialisti del fegato pediatrici in tutto il paese per raccogliere un numero sufficiente di pazienti per uno studio genetico, che era di 15 anni di lavoro.

L'atresia biliare non viene trasmessa da genitore a figlio in un modello di ereditarietà evidente; alcuni nel campo avevano discusso di virus o tossine come potenziali fattori scatenanti. I ricercatori si sono rivolti alla tattica del "divide et impera". Karpen e altri esperti di fegato hanno notato che alcuni casi di atresia biliare (circa il 10%) sono associati a un tipo di difetto congenito chiamato eterotassia, in cui il posizionamento sinistro-destro degli organi interni è invertito. Questa forma è chiamata BASM:atresia biliare con malformazione splenica.

I ricercatori si sono concentrati su 67 bambini con BASM, di cui 58 trii bambino-genitore. Il team ha utilizzato la tecnica del sequenziamento dell'intero esoma, e ha esaminato un sottoinsieme del genoma (2, 016 geni) legati alle ciglia, strutture cellulari importanti nel guidare il patterning embrionale e lo sviluppo degli organi.

Lo studio ha trovato cinque pazienti che avevano due copie di mutazioni disabilitanti nel gene PKD1L1, e altri tre pazienti che avevano una mutazione nel gene. I ricercatori hanno anche confermato che la proteina codificata da PKD1L1 è stata prodotta nelle cellule del dotto biliare.

"Avevamo già la sensazione che sarebbero stati coinvolti i geni della ciliopatia, a causa di ciò che è noto sull'asimmetria e sullo sviluppo sinistra-destra, " dice Karpen.

In una ricerca separata, anche le mutazioni in PKD1L1 sono state recentemente collegate all'eterotassia e alla cardiopatia congenita, sebbene non sia chiaro se i pazienti avessero una malattia del fegato.

È improbabile che PKD1L1 sia responsabile di ogni caso di atresia biliare, soprattutto la maggior parte dei pazienti che non hanno BASM. Però, trovare PKD1L1 come un forte candidato potrebbe sbloccare ulteriori informazioni su come le cellule fibrotiche sono attratte dai dotti biliari nell'atresia biliare, dice Karpen.

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