L'effetto di aumento di dose sulla tossicità gastrica nel trattamento di tumori esofageo inferiore: un'indagine radiobiologico

L'effetto di aumento di dose sulla tossicità gastrica nel trattamento di tumori esofageo inferiore: un'indagine radiobiologico
Abstract
Scopo
Usando la modellazione radiobiologico per stimare la tossicità tessuti normali, questo studio indaga gli effetti di aumento di dose per la terapia concomitante chemioradioterapia ( CRT) nel terzo inferiore tumori esofagei sullo stomaco.
Metodi e materiali
10 pazienti con cancro esofageo inferiore terzo sono stati selezionati dal database SCOPE 1 (ISCRT47718479), con un volume di destinazione pianificazione media (PTV) di 348 cm 3. I piani conformazionale 3D originali (50Gy 3D) sono stati confrontati con i piani RapidArc nuova creazione di 50Gy RA e 60Gy RA, quest'ultimo con una tecnica simultanea boost integrato (SIB) con un volume di spinta, PTV2. metriche dose volumetrica e stime di probabilità normale tessuto complicanze (NTCP) sono stati confrontati.
Risultati
c'è stato un aumento significativo nel NTCP della parete dello stomaco quando si passa dalla 50Gy RA al 60Gy piani di Ra (11-17%, Wilcoxon rank test, p
= 0.01). C'è stata una forte correlazione tra i valori NTCP della parete dello stomaco e il volume della parete dello stomaco /PTV 1 e parete dello stomaco /strutture sovrapposizione PTV2 (R
= 0,80 e R
= 0.82, rispettivamente) per il 60Gy piani di RA.
Conclusione
modellazione radiobiologici suggerisce che aumentando la dose prescritta di 60Gy può essere associata ad un significativo aumento del rischio di tossicità per lo stomaco. Si raccomanda che la tossicità stomaco essere strettamente monitorati quando si trattano pazienti con tumori terzo inferiore dell'esofago con 60Gy.
Introduzione
L'incidenza di terze tumori dell'esofago inferiore sono in aumento nella maggior parte delle popolazioni occidentali [1] e sta diventando sempre più chiaro che chemio-radioterapia (CRT) è ora una valida alternativa alla resezione chirurgica nel trattamento di entrambi giunzione esofagea e gastroesofageo (GEJ), il cancro [2] & [3]. E 'stato dimostrato che un combinato metodo determina un tasso di sopravvivenza significativamente superiore rispetto a uno chemioterapia o radioterapia da sola [4] & [5]. Tuttavia, locali recidiva in campo è ancora la causa principale di fallimento del trattamento [6] seguente CRT definitiva, con > il 75% di questi che si verificano all'interno del volume del tumore lordo (GTV) quando la dose di radiazione standard ≈ 50Gy viene consegnato. Infatti, la recidiva locale contribuisce anche verso una prognosi peggiore in GEJ carcinoma [3].
In teoria, una dose di radiazioni superiore consegnato al tumore dovrebbe portare a più alto tasso di controllo locale. Tuttavia è solo con i recenti progressi tecnologici in radioterapia (RT) di pianificazione e di consegna che la capacità di offrire una maggiore dose al tumore riducendo al minimo la dose normale, i tessuti sani e gli organi a rischio (OAR) sta diventando possibile [7]. Maggiore probabilità di controllo del tumore (TCP) dovrebbe quindi essere raggiungibile aumentando la prescrizione dose standard di là ≈ 50Gy. Uno studio retrospettivo da Zhang et al. [8] ha rilevato che non vi era significativamente più alta sopravvivenza globale nella loro coorte di pazienti se il paziente è stato trattato in un gruppo ad alto dosaggio (> 51Gy) o un gruppo a basso dosaggio (< 51Gy), mentre Geh et al. trovato c'era una relazione dose-risposta tra l'aumento della dose di radioterapia prescritta e la risposta patologica completa [9]. Bedford et al. [10] hanno trovato anche che le tecniche conformazionale offerto il potenziale di un aumento 5-10Gy in dose somministrata al GTV fino a 60Gy con aumenti accettabili di tossicità.
Gli organi più a rischio quando si pianifica trattamento di radioterapia esofagea, e per i quali il la maggior parte dei vincoli di dose stringenti sono normalmente applicate sono il cuore, i polmoni e il midollo spinale. casi di cancro esofageo pertanto essere previsti secondo una combinazione della copertura dosaggio ottenibile del volume pianificazione del trattamento (PTV) e la riunione di vincoli di dose per questi organi. Lo studio SCOPE 1 ha mostrato bassi tassi di tossicità acuta e in ritardo con CRT con 4 cicli di cisplatino e capecitabina, con cicli di tre e quattro somministrati in concomitanza con 50 Gy in 25 frazioni della radioterapia [11]. Tuttavia, il 24 settimane la sopravvivenza libera da fallimento è risultata significativamente migliore nel solo CRT braccio rispetto al CRT più braccio di cetuximab (76 · 9% (90% intervallo di confidenza al 69 · 7-83 · 0) vs 66 · 4%, (58 · 6 -73 · 6)) e cetuximab non saranno quindi portati avanti in futuri studi clinici. Il lavoro da questo gruppo, in preparazione per l'imminente processo SCOPE 2 [12] ha dimostrato che l'incremento della dose di 62.5Gy nei pazienti esofagee metà è fattibile, con la dose aggiuntiva in grado di essere consegnato senza superare i limiti di dose OAR nel 75% dei pazienti. Tuttavia, aumento della dose non è ancora stato studiato in tumori esofageo inferiore, quando la vicinanza aggiunto dello stomaco relativamente radiosensitive fornisce una sfida pianificazione aggiunto [13]. Con il ruolo di aumento di dose di radioterapia identificato come una priorità di ricerca [14] per migliorare i risultati, è importante quantificare l'aumento del rischio che questo possa comportare in siti come l'esofago inferiore, dove l'evidenza clinica per la correlazione dose di tossicità per gli organi adiacenti ( come ad esempio lo stomaco) che manca. Questo studio pianificazione mira pertanto a valutare la fattibilità di minore aumento di dose esofageo con un focus sulla tossicità per lo stomaco.
Metodi e materiali
10 pazienti con tumori nella regione inferiore (centro di tumore a 32-40 cm dal indietro di denti misurate tramite ecografia endoscopica (EUS)) sono stati selezionati a caso da entrambi i rami del database Scope 1 e la loro classificazione come inferiori tumori regione confermata visivamente. Scope1 è stato etico approvato dal Comitato Etico di ricerca per il Galles e ha l'approvazione da parte dei medicinali e sanità del prodotto Regulatory Agency essere condotto nel Regno Unito. Il sottogruppo ha avuto una serie di volumi di destinazione pianificazione (PTV1) da 219 a 484 cm 3 e un volume medio di 348 cm 3, simile a quella del l'intero ambito 1 coorte (in media 327 centimetri 3 ). Le GTVs e remi delineati come da protocollo SCOPE furono riutilizzate.
PTV 1 viene coltivato aggiungendo 1 cm isotropcially al volume trattamento clinico (CTV), si coltivato aggiungendo 1 cm radialmente e 2 cm superiormente ed inferiormente ( lungo l'asse dell'esofago) alla GTV e può includere la mucosa dello stomaco al limite inferiore. Ai fini di questo specifico studio e l'uso della tecnica simultanea boost integrato (SIB) per l'aumento di dose, sono stati creati strutture supplementari. Un PTV2 (Volume Boost) è stato creato per la dose escalation piani con l'aggiunta di un isotropo margine di 0,5 centimetri al GTV, supportata da uno studio di Hawkins et al. [15] e che riflette la tecnica nel processo SCOPE 2 in cui margini non saranno adeguati in funzione della posizione del tumore [12]. Il protocollo non ha affrontato il riempimento dello stomaco o qualsiasi vincoli di dose per quell'organo specifico. Non c'erano vincoli o protocollo relativo allo stato di riempimento dello stomaco nel processo SCOPE 1 e quindi per i pazienti in questo studio. Lo stomaco è sagomata come (a) tutta organo e (b) parete dello stomaco. Il volume parete dello stomaco è stato generato con la creazione di un anello come la struttura che comprende l'esterno 5 mm tutto il contorno dello stomaco. Questo ha dimostrato di fornire una approssimazione soddisfacente di spessore della parete dello stomaco [16] & [17]. Inoltre, le strutture di parete dello stomaco e lo stomaco sono stati divisi in volume che era all'interno PTV1 (Stomaco-in e StomachWall-in) e al di fuori PTV1 (Stomaco-Out e StomachWall-Out). vincoli di dose specifici sono stati dati per ciascuno per i piani di SIB (Tabella 1) sulla base delle raccomandazioni delle analisi quantitativa degli effetti del tessuto normale della carta Clinica (QUANTEC) per gli effetti di volume della dose nello stomaco e intestino tenue [18]. Una dose di SIB 60Gy in 25 frazioni è stato considerato clinicamente significativo e viene portata avanti all'interno di un processo di escalation della dose prospettico in corso (ambito 2) vincoli .table 1 dose di radioterapia piani
dose Vincoli

vincoli dose volumetrica
PTV1 (50 Gy)
V95% (47,5 Gy) > 95%
Dmax (0,1 cc) < 107% (53.5 Gy)
PTV2 (60 Gy)
V95% (57 Gy) > 95%
Dmax (0,1 cc) < 107% (64,2 Gy)
Lung
dose media < 20 Gy
V20Gy < 25%
Cuore
dose media < 25 Gy
V30Gy < 45%
a V40Gy < 30% b
CordPRV
Dmax (0,1 cc) < 40 Gy (45 Gy consentita)
Fegato
V30Gy < 60%
Reni individuali
V20Gy < 25%
StomachInc
Max dose di < 60Gy
StomachOutc
Max dose di < 45Gy
aApplies solo a 50GyRA e 60GyRA piani
bApplies solo per 50Gy3D piani
cApplies solo per 60GyRA piani
Tutti pianificazione del trattamento è stato intrapreso in Eclipse versione 10 (Varian, Palo Alto CA). I piani conformazionale 3D originale sono stati importati in formato DICOM e le dosi ricalcolati utilizzando l'algoritmo AAA con una griglia 2,5 millimetri. RapidArc (RA) i piani sono stati generati utilizzando 2 archi di 360 0, in senso orario e antiorario con una rotazione collimatore di ± 10 0. I piani conformazionale 50Gy 3D (50Gy 3D) sono stati poi confrontati ai piani 50Gy RapidArc (50Gy RA) e ai piani con un ulteriore impulso allo stesso tempo integrato di 60Gy a PTV2 (60Gy RA) (vedi fig. 1). I vincoli di dose sono elencati nella Tabella 1 e supplementari metriche dose-volume sono stati calcolati per ciascuna struttura (Tabella 2). Paziente 6 è stato originariamente progettato utilizzando 50Gy RA quindi un 50Gy Piano 3D non è stato creato in questo caso. Figura. 1 un piano 50Gy3D con GTV, PTV e contorno dello stomaco. Plan B 50GyRA con GTV, PTV e contorno dello stomaco. Piano C 60GyRA con GTV, PTV2, PTV e contorno dello stomaco. Contorni: GTV- tratteggiata arancione, PTV- tratteggiata rossa, PTV2- tratteggiata blu, Stomach- tratteggiato
verde Tabella 2 Dose metriche di volume per tutti i piani radioterapia
Confronto di metriche dose-volume, TCP e valori NTCP

50Gy3D
50GyRA
60GyRA
Wilcoxon Test dei ranghi
mediana (range)

mediana (range)
mediana (range)
50Gy3D-50GyRA
50Gy3D-60GyRA
50GyRA-60GyRA
PTV1
V95%
98,2 (96,0-100)
99,1 (95,2-100)
97,0 (95,0-98,2)
Z = 0.53 (p = .57
)
Z = 1.07 (p = .28
)
Z = 1.36 (p = .17
)
PTV2 (GTV + 0,5 cm)
V95%
95,1 (92,4-97,4)
TCP (%) Geh
38,7 (37,5-41,1)
37,8 (37,5-38,7)
50,9 (50,7-51,4)
Z = 2.11 (p = .04
)
Z = 2.67 (p = .01
)
Z = 2.81 (p = .01
)
Lung
dose media (Gy)
9,8 (6,0-11,1 )
10,2 (5,8-14,3)
10,7 (6,4-15,2)
Z = 1.78 (p = .07
)
Z = 2.40 (p = .02
)
Z = 2.80 (p = .01
)
V13Gy (%)
26,8 (20,0-35,9)
32,8 (15,1-51,6)
34,4 (18,0-54,2)
Z = 2.19 (p = .03
)
Z = 2.55 (p = .01
)
Z = 2.09 (p = .04
)
V20Gy (%)
19,7 (12,3-24,3)
11,3 (4,6-17,4)
15,6 (6,5-23,4)
Z = 2.55 (p = .01
)
Z = 1.72 (p
= .09)
Z = 2.81 (p = .01
)
NTCP (%) De Jaeger
5,1 (1,9-6,0)
4,3 (2,8-8,0)
4,7 (3,1-9,0)
Z = 1.49 (p = .14
)
Z = 2.09 (p = .04
)
Z = 2.80 (p =
.01)
Cuore
dose media (Gy)
26,8 (13,9-31,2)
21,2 (14,6-23,6)
20,2 (16,4-23,2)
Z = 1.68 (p
= .09)
Z = 1.58 (p = .11
)
Z = 0.15 (p = .88
)
V30Gy (%)
55,1 (9,7 -67,9)
17,2 (8,2-25,3)
18,7 (10,3-22,6)
Z = 2.67 (p = .01
)
Z = 2.55 (p = .01
)
Z = 0.87 (p = .39
)
V40Gy (%)
16,2 (5,9-24,5)
10,1 (4,5-14,8)
10,6 (5,6-13,6)
Z = 2.67 (p = .01
)
Z = 2.67 (p = .01
)
Z = 1.58 (p = .11
)
NTCP ( %) Gagliardi
8,9 (3,1-12,8)
4,9 (2,2-7,3)
6,1 (2,9-7,9)
Z = 1.90 (p = .06
)
Z = 1.38 (p = .17
)
Z = 2.80 (p = .01
)
stomaco
media dose (Gy)
29,8 (5,5-44,2)
24.1 (5,4-40,4)
23 (6,5-36,1)
Z = 1.17 (p = .24
)
Z = 0.97 (p = .33
)
Z = 1.60 (p = .11
)
la dose massima (Gy)
52,6 (49,6-53,4)
51,9 (42,4-52,9)
60,9 (51,6-61,6)
Z = 0.83 (p = .41
)
Z = 2.61 (p = .01
)
Z = 2.81 (p = .01
)
V45 (cc)
47,3 (7,3-80,4)
32,8 (0-49,8)
34,3 (5,4-25,4)
Z = 2.60 (p = .01
)
Z = 2.50 (p =
.01)
Z = 0,36 (p = .72
)
V50 (cc)
31,5 (0-23,4)
17,7 (0-14,8)
21.4 (2.2- 19.2)
Z = 2.31 (p = .02
)
Z = 1.78 (p = .07
)
Z = 1.27 (p = .20
)
StomachIn la dose massima (Gy)
52,6 (49,6-53,4)
51,9 (42,4-52,9)
60,9 (51,6-61,6)
Z = 0,77 (p = .44
)
Z = 2.61 (p = .01
)
Z = 2.81 (p = .01
)
dosi StomachOut max (Gy)
51,4 (49,4-53,1)
44.4 (36,6-43,6)
44,8 (42,3-46,1)
Z = 1.76 (p = .07
)
Z = 1.79 (p = .07
)
Z = 0.14 (p = .88
)
NTCP (%) Burman
0.6 (0-2.5)
0.2 (0-1,3)
0.3 (0-3,4)
Z = 2.38 (p = .02
)
Z = 0.35 (p = .73
)
Z = 2.03 (p = .04
)
parete dello stomaco
dose media ( Gy)
29,5 (8,2-42,6)
22,9 (7,9-38,7)
22,4 (9,1-35,0)
Z = 0.97 (p = .33
)
Z = 0,76 (p = .45
)
Z = 0.87 (p = .39
)
la dose massima (Gy)
52,6 (49,6-53,4)
51,9 (43,4-52,9)
61 (51,6-61,6)
Z = 0,77 (p = .44
)
Z = 2.55 (p = .01
)
Z = 2.81 (p
= .01)
V45 (cc)
28 (6,2-39,9)
17,9 (0-26,9)
17,9 (5,4-25,4)
Z = 2.19 (p =
.03)
Z = 2.19 (p = .03
)
Z = 0.46 (p = .65
)
V50 (cc)
15,8 (0-23,4)
9.1 (0-14,8)
9,2 (2,2-19,2)
Z = 2.31 (p = .02
)
Z = 1.48 (p = .14
)
Z = 1.28 (p = .20
)
NTCP (%) Feng
17,4 (3,5-24,9)
11,1 (3,6-18,9)
17,5 (3,2-39,4)
Z = 1.72 (p = .09
)
Z = 1.99 (p = .05
)
Z = 2.70 (p = .01
)
Cord PRV
Dmax 0.1 cc (Gy)
36,9 (16,1-41,3)
31,1 (26,2-44,1)
34,9 (28,4-39,6)
Z = 0.47 (p = .64
)
Z = 0.18 (p = .86
)
Z = 1.67 (p = .10
)
modellazione radiobiologica di TCP è stata effettuata utilizzando i parametri derivati ​​da Geh et al. [9]. Questo modello di regressione logistica multivariata è stato costruito utilizzando i dati di 26 studi clinici pre-operatorie CRT nel cancro esofageo ed era considerato un buon rappresentante del campo di applicazione 1 paziente coorte. La modellazione TCP è stata intrapresa bin-saggio in Microsoft Excel utilizzando e parametri da Geh et al. trovato nel loro articolo originale [9]. Differenziali istogrammi dose-volume (DVH) per ogni struttura sono stati calcolati in CERR utilizzando script Matlab sviluppate in-house [19], prima di essere convertito in dvhs relativi a Microsoft Excel. TCP è stato calcolato come: $$ TCP (z) = \\ frac {\\ exp \\; (z)} {1 \\ kern0.5em + \\ kern0.5em \\ exp \\; (z)} $$ dove z = a 0 + a 1 dose totale RT + a 2 dose totale RT × dosi per frazione + un 3 durata + un 4 anni + un sub> 5 dosi <5-FU + un 6 dosi di cisplatino. L'α /β è stato 4.9Gy.Normal probabilità tessuto complicanze (NTCP) modellazione è stata effettuata nel modulo Eclipse valutazione biologica mediante l'intero modello di volume cuore di Gagliardi et al. [20] e per il polmone utilizzando i parametri del modello da De Jaeger et al. [21], che prevede una polmonite attinica (RP) di grado 2 o superiore. modelli NTCP per lo stomaco si limitano pertanto modellazione è stata effettuata utilizzando quelli giudicati più rilevanti. L'intero stomaco è stato modellato utilizzando parametri derivati ​​da Burman et al. [22] con l'endpoint essere ulcerazioni, mentre i parametri di parete dello stomaco sono stati ottenuti da Feng et al. [23], modellando la probabilità di ≥3 grado sanguinamento gastrico
. I dati sono stati analizzati utilizzando il pacchetto di SPSS statistiche versione 20.0.0 (IBM), ed i risultati sono riportati come valori mediani (range). Sia la Z-score e il P
-Valori sono stati calcolati.
Risultati
Tabella 2 sono riportati i metriche dose-volume ed i risultati del Wilcoxon rank test per tutti i piani di radioterapia. una copertura adeguata dose target è stato possibile per tutti i pazienti in tutte le modalità di trattamento quando si considera la copertura di PTV1 (Tabella 2). 4 pazienti non hanno rispettato la copertura minima del PTV2 con la copertura minima essendo 92,4%. Tutti dose di OAR per il cuore e polmone sono state soddisfatte per tutti i pazienti per tutti i piani di trattamento. 6 pazienti non hanno rispettato il vincolo Stomaco-in e 1 non hanno rispettato il vincolo Stomaco-Out per le 60Gy piani di RA. Tutti gli altri vincoli di dose in tabella 1 sono state soddisfatte.
C'era una media diminuire 1,0% (-3,0%, 0,6%) in TCP dal 50Gy 3D alle 50Gy piani di RA, un aumento medio del 12,0% (9,9%, 13,6%), in TCP dal 50Gy piani 3D ai 60Gy piani di Ra e un aumento medio del 13,0% (12,4%, 13,4%) in TCP dal 50Gy RA piani per le 60Gy piani di Ra. Per NTCP c'è stata una diminuzione media del 3,4% (-6,3%, 0%) per il cuore dal 50Gy 3D al 50Gy piani di RA, una diminuzione media del 2,2% (-4,9%, 2,0% ) dal 50Gy 3D alle 60Gy piani di Ra e un aumento medio del 1,2% (0,5%, 2,0%) nel NTCP per il cuore dal 50Gy RA alle 60Gy piani di RA . Per polmone ci fu un aumento medio del 0,4% (-0,8%, 2,2%) nel NTCP dal 50Gy 3D alle 50Gy piani di RA, un aumento medio del 1,0% (-0,6%, 3,2%) da 50Gy 3D per 60Gy RA, e un aumento medio del 0,6% (0,1%, 1,2%) dal 50Gy RA alle 60Gy piani di RA.
per lo stomaco e parete dello stomaco la variazione di NTCP tra i pazienti è stato notevole. I pazienti 1, 2, 6 & 8 tutti avevano valori <NTCP stomaco; 0,03% per tutti i piani di trattamento, mentre il valore più grande è stata del 3,4% per un paziente previsto utilizzando le 60Gy tecnica RA. Il modello parete dello stomaco, che modella un endpoint diverso, ha mostrato valori assoluti molto più grandi di NTCP, il più grande è del 39,4% per un paziente trattato con il 60Gy Piano RA. In tutta studio, c'è stata una riduzione media dello stomaco muro NTCP del 3,1% (-6,5, 0%) dai 50Gy progetti 3D mediante la 50Gy piani di RA, un aumento medio del 5,9% (-4,7 , 18,7%), in NTCP dal 50Gy 3D alle 60Gy piani di Ra e un aumento medio del 8,2% (-0,4, 21,3%), in NTCP dal 50Gy RA al 60Gy piani di Ra (valori NTCP vedi Fig. 2). Figura. 2 NTCP per tutta la parete dello stomaco per 50Gy3D, 50Gy3D e 60GyRA piani di radioterapia
Quando la modellazione NTCP è limitato al volume al di fuori del volume boost (PTV2), si è in generale una differenza minore tra i valori NTCP tra i piani. In questo caso c'è stata una diminuzione media del 3,4% (-7,4%, 0,3%) dal 50Gy 3D al 50Gy piani di RA, una diminuzione media del 0,9% (-4,7%, 1,0%), in NTCP dal 50Gy 3D al 60Gy piani di RA, e un aumento medio del 2,3% (-0,4%, 6,9%) nel NTCP dal 50Gy RA alle 60Gy piani di RA ( Fig. 3). Figura. 3 NTCP per parete dello stomaco meno PTV2 per 50Gy3D, 50Gy3D e piani di radioterapia 60GyRA
tabella 3 mostra i coefficienti di correlazione di Pearson tra lo stomaco e volumi parete dello stomaco e metriche dosi associati. Si può notare come le correlazioni più forti sono tra i volumi parete dello stomaco in ciascun piano e la media non ha ricevuto da quei volumi (0,63, 0,66 e 0,66 per il 50Gy 3D, 50Gy RA e 60Gy RA rispettivamente) .table 3 Pearson coefficienti di correlazione tra lo stomaco, i volumi parete dello stomaco e le metriche di dose
Pearson Coefficiente
50Gy3D
50GyRA

60GyRA
stomaco Volume - Stomaco dose media
0.35
0.60
0.61
stomaco Volume - Stomaco Max Dose
-0.19
0.12
0.55
Stomaco Volume - Stomaco V45
0.16
0,08
-0.02
stomaco Volume - Stomaco V50
0,11
0.05 -0.04

stomaco Volume Wall - Stomaco parete medio Dose
0.63
0.66
0.66
stomaco Volume Wall - Stomaco parete Max Dose
-0.12
0,32
0.68
stomaco Volume Wall - Stomaco parete V45
0.23
0,21
0.12
stomaco Volume Wall - Stomaco parete V50
0.38
0,22
0,04
Sei pazienti hanno avuto una sovrapposizione tra la GTV e PTV2 e la struttura di stomaco muro mentre tutto pazienti avevano una sovrapposizione tra il PTV1 e le strutture parete dello stomaco. C'è stata una forte correlazione tra il valore NTCP e /PTV1 volume di struttura sovrapposizione struttura stomaco parete per tutti i piani di trattamento (R di Pearson
= 0,80, 0,77 e 0,77 per il 60Gy RA, 50Gy RA e 50Gy 3D in programma, rispettivamente). Figura. 4 mostra la correlazione tra NTCP e lo stomaco parete /PTV1 volume di struttura di sovrapposizione per i 60Gy piani di RA. Figura. 4 NTCP vs tutta la parete dello stomaco /PTV1 sovrapposizione volume di struttura per i piani di radioterapia 60GyRA
C'è stata anche una forte correlazione tra il valore NTCP e lo stomaco parete /PTV2 volume di struttura di sovrapposizione per il 60Gy piano RA (R
= 0,82) (Fig. 5). Figura. 5 NTCP vs tutta la parete dello stomaco /PTV2 sovrapposizione volume di struttura per la radioterapia 60GyRA piani
Discussione
Questo studio ha dimostrato che con la tecnica SIB è possibile erogare una dose di 60Gy al tumore, mentre aderendo a tutte le dosi standard di OAR vincoli per i tumori dell'esofago inferiore.
si riconosce che il modello TCP utilizzata in questa indagine non tiene conto per l'amministrazione Cetuximab, tuttavia Cetuximab non saranno utilizzate nello studio SCOPE 2 a cui si rivolge questo studio. Un punto di forza del modello TCP proposto da Geh et al. è che combina una vasta gamma di prove, e si è ritenuto più opportuno utilizzare qui. E 'stato dimostrato che vi è una piccola riduzione (< 1%) in TCP confrontando il 50Gy piani 3D al 50Gy piani RA. C'era un polmone più elevato significare V13Gy, ma ha ridotto V20Gy, V30 Cuore /40Gy, Stomaco V45 /50 cc e dello stomaco parete V45 /50 cc. Confrontando l'50Gy RA al 60Gy RA prevede c'è stato un significativo aumento TCP ma anche un aumento nel parametro medio di dose per il polmone (vedere Tabella 2). C'è stato un aumento significativo TCP media (≈12) che va dal 50Gy 3D al 60Gy Piano RA. Confrontando 50Gy 3D e 50Gy RA, c'è stato un aumento statisticamente significativo nel polmone V13Gy, che può essere spiegato con il lavaggio basso dosaggio associati a piani di trattamento di tipo RapidArc, tuttavia V20Gy ridotto e significa polmone NTCP è stato ridotto da 5,1 % al 4,3%. C'è stata una diminuzione significativa nei valori V30 /40Gy cuore. Anche se questo non ha comportato una diminuzione significativa NTCP tra i due metodi di pianificazione in questo studio, questo è d'accordo con i risultati del nostro lavoro precedente su pazienti affetti da cancro metà-esofageo [12].
Passando dal 50Gy RA il 60Gy piani di RA, anche se i valori NTCP per il cuore e polmoni erano inferiori a quelli trovati nel nostro studio precedente su metà i malati di cancro esofageo come ci si aspetterebbe, c'era ancora un modesto aumento simile nel cardiache e polmonari tossicità quando si utilizza la tecnica spinta [12]. Questo è d'accordo anche con lo studio recentemente pubblicato da Roeder et al. che ha consegnato 60Gy per i pazienti con cancro esofageo utilizzando una tecnica SIB e ha trovato tossicità globale acuta e tardiva accettabile per il polmone e il cuore [24]. Tuttavia, quando si trattano i tumori esofageo inferiore vi è la complicazione di dover stomaco adiacente al volume di trattamento. Il coinvolgimento del gruppo in un progetto di studio clinico randomizzato indagando aumento di dose (AREA 2) di conseguenza ha portato a questo studio, che è il primo a indagare in particolare l'effetto di aumento di dose nei tumori esofageo inferiore sullo stomaco con la modellazione radiobiologico. Si riconosce che la modellazione biologica e delle sue sorti sono estremamente dipendenti dai parametri del modello utilizzati così come il modo in cui vengono applicati. Come risultato, abbiamo utilizzato due modelli per lo stomaco e applicato sia alla struttura nel suo complesso e dentro e fuori il PTV. Il modello della parete dello stomaco di Feng et al. [23] è stato trovato per prevedere un più alto tasso di tossicità a quello per l'intero stomaco, probabilmente il risultato dei diversi punti finali di sanguinamento gastrico e ulcera essere modellato rispettivamente. Max vincoli di dose di 45Gy e 60Gy sono stati applicati allo stomaco esterno (Stomaco-Out) e all'interno (Stomaco-in), rispettivamente, il PTV per la 60Gy piani di RA. Il NTCP risultati per il 60Gy RA durante la modellazione del volume al di fuori del PTV erano simili a quelli dei 50Gy RA e 50Gy piani 3D (Max NTCP del 23,0% e del 23,4% per il 60Gy RA e 50Gy 3D in programma, rispettivamente), suggerendo che l'escalation dose non possono rappresentare più rischi per lo stomaco normale di radioterapia conformazionale 3D (Fig. 3). Tuttavia, se si considera la struttura parete dello stomaco nel suo complesso si è constatato che non vi era fino a 20% di aumento NTCP quando si utilizza il piano di aumento della dose rispetto al 50Gy Piano RA. Questo valore tuttavia potrebbe essere considerato peggiore dei casi, come viene riconosciuto che il movimento dello stomaco e riempimento nel corso del trattamento possono sfocatura eventuali punti caldi dose. L'analisi di eventuali accompagnatori dati Cone Beam CT di questi pazienti potrebbero contribuire a quantificare questo movimento tuttavia questo dato non era disponibile. Qualsiasi valore NTCP è anche per sua natura calcolato da un modello che è suscettibile di interpretazione, pertanto dovrebbe essere utilizzato solo per dare un rischio approssimativa. E 'pienamente riconosciuto che la modellazione radiobiologico ha intrinsecamente limitazioni che ne limitano l'accuratezza. In particolare, nel caso di questo studio, vi è una mancanza di entrambi i dati sugli esiti clinici e modelli radiobiologici di tossicità stomaco quando prescrivono una dose > 50Gy. Tuttavia, il modello utilizzato è stato considerato il più adatto in questo caso. L'applicazione di modellazione radiobiologico di irradiazione parziale di organi è anche una polemica che possono influenzare i risultati. Tuttavia lo scopo di questo studio è stato quello di non dare valori definitivi di tossicità dello stomaco, ma di indagare e informare dei rischi potenziali relativi coinvolte in aumento della dose di tumori esophageous inferiori sia in una prossima prova e nella pratica clinica.
Abbiamo dimostrato che vi è una forte correlazione in NTCP con il volume di sovrapposizione tra la parete dello stomaco sia PTV1 e la regione dose elevata PTV2. Quando più sono disponibili dati clinici può diventare evidente che la consegna sicura del 60Gy SIB dipende da questo volume di sovrapposizione, che potrebbe potenzialmente essere ridotto riducendo i margini di trattamento per i pazienti individuali utilizzando tecniche come 4DCT, gating e respiro protocolli hold . Tuttavia è stato riportato che il movimento inter-paziente dei tumori dell'esofago è molto variabile [25] e che anche l'uso di 4DCT può anche non pienamente spiegare movimento organo tra frazioni [26]. Nakamura ed aldiscuss come grandi variazioni di volume dello stomaco possono avere un effetto negativo sulla aumento della dose nel trattamento cancro al pancreas, nonostante l'uso di una tecnica di respiro presa [27]. L'impatto della variazione di gas nello stomaco sulla distribuzione di dose dovrebbero essere considerati. Ad esempio, Kumagai et al. ha scoperto che la dose conformazione al CTV è stato degradato a causa del movimento del gas intestinale nel trattamento del cancro al pancreas utilizzando fasci di ioni carbonio [28] e di conseguenza può essere applicata anche quando si utilizzano fasci di fotoni. Bouchard et al. hanno anche scoperto che i cambiamenti nel riempimento dello stomaco provocato l'obiettivo spinta viene persa quando si trattano i tumori GEJ con IMRT-SIB [29]. Una mossa di riduzione dei margini di popolazione da quelli utilizzati negli studi Scope 1 e Scope 2, piuttosto che su base individuale, può quindi aumentare il rischio di fallimento per il controllo della malattia. I margini utilizzati in questa indagine sono stati presi dal protocollo SCOPE 2 quindi dare un'approssimazione di risultati di una prossima sperimentazione a livello nazionale, tenendo conto degli errori insiti nella modellazione radiobiologico.
Per quanto riguarda l'impatto di riempimento dello stomaco, in quanto non vi era alcuna stomaco protocollo di riempimento per il processo SCOPE 1 un'area per ulteriori lavori farebbe; essere verificare quale impatto, se del caso, l'inclusione di un protocollo stiva riempimento o alito avrebbe sulla tossicità stomaco e distribuzione della dose nel trattamento di tumori esofageo inferiore. Tuttavia, questo va oltre lo scopo di questo lavoro in corso in quanto richiederebbe sia l'inserimento di un protocollo in una sperimentazione clinica messo a disposizione per l'analisi o un'analisi retrospettiva dei pazienti che hanno subito una strategia adeguata prima del trattamento.
Un criterio di inclusione per il processo SCOPE 1 è che i pazienti dovevano avere confermato istologicamente carcinoma dell'esofago con non più di 2 cm di estensione del tumore mucosa nello stomaco. Poiché questo gruppo di pazienti rischia di essere inclusi nel processo SCOPE 2, i risultati di questo studio indicano che è probabile che essere consigliato nel protocollo di radioterapia che questi pazienti siano trattati con cautela fino a quando la sicurezza di questo metodo di aumento della dose è chiaramente definito all'interno del CAMPO dI APPLICAZIONE 2 prova.
I risultati di questo studio suggeriscono inoltre che la dose massima prescritta ottenibile per ciascun paziente può essere dipendente dal volume della sovrapposizione stomaco con volume di trattamento. Tutti gli autori hanno letto e approvato il manoscritto finale.

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