Mënschlech Mikrobiometabolitte verbesseren de Colon Verletzung duerch enterohemorrhagesch E. coli,

Etude weist Et bleift mysteriéis firwat d'Mënschen duerch e puer bakteriell oder viral Pathogenen relativ einfach infizéiert ginn, während Déieren déi ganz ähnlech Stoffer an Immunfunktiounen hunn net. Dëse Klouschter ass och de Grond firwat d'Fuerscher dacks Probleemer hunn an hiren Efforten fir pathogen Krankheeten an Déieremodeller ze modelléieren, wéi Mais, a firwat Medikamenter entwéckelt mat dëser Approche dacks bei Mënschen versoen.

E markant Beispill vun Speziespezifeschen Differenzen an der Toleranz géint d'Infektioun kann an der Äntwert op enterohemorrhagesch gesi ginn E. coli (EHEC) Bakterien, déi fir méi wéi 100 verantwortlech sinn, 000 Infektiounen pro Joer eleng an den USA, an d'Ursaach vu bluddege Diarrho (Reesdiarrho), colitis an hemolytesche uremesche Syndrom (HUS) - e schlëmmen Zoustand deen d'Nier induzéiert ze versoen nodeems se dem EHEC Shiga Toxin begéinen. Jorelaang gouf gewosst datt et 100 brauch, 000-fach méi héich Unzuel vu pathogenen EHEC Bakterien fir Mais ze infizéieren am Verglach zum Mënsch, an datt d'Mais keng Symptomer vun der Krankheet entwéckelen, ausser wann d'Déieren ënner speziellen Keimfräien Bedéngungen ugebaut ginn an deenen se en normale commensal Darmmikrobiom feelen.

Eng multidisziplinär Equipe vu biologeschen Ingenieuren, Mikrobiologen, a Systembiologen um Harvard Wyss Institut fir Biologesch Inspiréiert Engineering, déi um DARPA-ënnerstëtzten "Technologies for Host Resilience" (THoR) Projet vum Institut schaffen, deem säin Zil et ass d'Ursaachen vun der Toleranz géint eng Infektioun opzeweisen, déi vu verschiddenen Individuen oder Aarte gewise ginn, huet et elo fäerdeg bruecht eng Infektioun vum mënschleche Colon mat EHEC in vitro ze modelléieren mat engem microfluidic Organ-on-a-Chip (Organ Chip) Kulturapparat. Iwwerraschend, hir Approche huet d'Identifikatioun vu Schlësseldifferenzen tëscht de Metaboliten erstallt, produzéiert vun de komplexe Gemeinschaften vu kommensale Bakterien, déi de Mikrobiom ausmaachen, deen an der Maus präsent ass géint de mënschleche Colon. Si hunn erausfonnt datt véier Metaboliten, déi op méi héijen Niveauen vum mënschlechen Darmmikrobiom produzéiert ginn, hëllefe kënnen d'verstäerkte Empfindlechkeet vum mënschleche Colon Richtung EHEC z'erklären. D'Etude gouf publizéiert am Mikrobiom .

"Mir ware motivéiert vun der Observatioun datt et dacks enorm Differenzen an der Empfindlechkeet tëscht Mënsch a Mausdarm sinn wann se mam selwechte Pathogen erausgefuerdert ginn, a fréier Aarbechten déi gewisen hunn datt e puer vun dësen Differenzen an der Toleranz géint d'Infektioun erkläert kënne ginn duerch Differenzen am Darmmikrobiom tëscht dësen Arten, "sot de Wyss Institut Grënnungsdirekter Donald Ingber, M.D., Ph.D., deen d'Etude gefouert huet. "Fir dëse Problem direkt unzegräifen, mir hunn eis mënschlech Organ Chip Technologie benotzt a kombinéiert se mat mikrobiellen Metaboliten, déi a Bioreaktoren produzéiert ginn, souwéi metabolomesch Analyse, fir Abléck an déi molekulär Basis ze kréien fir dësen Speziespezifeschen Ënnerscheed an der Empfindlechkeet fir EHEC. "Ingber ass och de Judah Folkman Professer fir Vaskulär Biologie an der Harvard Medical School (HMS) an de Vascular Biology Programm am Boston Children's Hospital, souwéi Professer fir Bioengineering an der Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences.

Well EHEC haaptsächlech de mënschleche Colon infizéiert, d'Team huet fir d'éischt e Colon Chip zesummegesat mat senger mikrofluidescher Kulturtechnologie a profitéiert vun hire rezente Fortschrëtter beim Benotze vun Darmgewebe Fragmenter bekannt als Organoiden als Mëttel fir d'Generatioun vun engem héich funktionnellen Darmepithel dat spontan fangerähnlech Projektioune formt déi intestinal Villi am Apparat genannt ginn. Am Colon Chip, de Colon Epithel léisst ee vun zwee parallele Kanäl (den "intestinalen Luminal Kanal"), déi getrennt sinn vun enger poröser Membran, déi mat enger extrazellulärer Matrix (ECM) beschichtet ass, un déi Zellen sech léiwer hänken. Dee Géigendeel Kanal (de "vaskuläre Kanal") gëtt vu mënschlechen intestinalen Endothelzellen ausgezeechent, déi e Bluttgefäss mimikéieren, deen ënnerstëtzt a kommunizéiert mam Colon Epithel.

D'Team huet getest ob déi voll Komplexitéit vu lösleche Moleküle produzéiert vu komplexe Maus a mënschleche Mikrobiotal Gemeinschaften, déi a Bioreaktoren kultivéiert goufen, déi de groussen Darmmilieu gemimt hunn anescht beaflosst EHEC Infektivitéit an de mënschleche Colon Chips. "Et war opfälleg - nom Zousatz vu mënschleche Mikrobiom -spezifesche Metaboliten gouf de mënschleche Colon Epithel schwéier blesséiert mat grousse Läsionen déi optrieden wou Zellen stierwen an aus dem Tissu getrennt sinn, wärend datselwecht mënschlecht Epithel ausgesat fir Mausmikrobiome-spezifesch Metaboliten vill manner ausgesat war, "sot den éischten Auteur Alessio Tovaglieri, deen seng Diplomaarbecht am Ingber Team als Student op der ETH Zürich an der Schwäiz gemaach huet. "Interessant, déi pathogen EHEC Bakterien hunn de Colon Tissu net verletzt bei Mangel u Mikrobiometaboliten, an déi komplex Metabolitmëschunge selwer haten keen Effekt bei der Verontreiung vun EHEC. "

D'Team konnt demonstréieren datt d'Differenzen a Verletzungen ausgeléist vu Mënsch a Maus Mikrobiom Metaboliten net wéinst Ännerungen an inflammatoreschen Zytokine waren, Differenzen an der Shiga Toxinproduktioun, oder Ännerungen an der Fäegkeet vum EHEC fir de Colon Epithel ze koloniséieren. Fir méi no bei den eigentlechen Ursaachen ze kommen, si hunn Transkriptomik Analyse gemaach, Analyse vun Ännerungen am Genausdrock an den EHEC Bakterien bei der Belaaschtung vun de Mënsch a Maus Mikrobiom Metaboliten a Metabolomics Analyse fir Differenzen an der chemescher Zesummesetzung vun den zwou Metabolitmëschungen z'identifizéieren.

"Genen, déi fir Proteine ​​codéieren, déi an der EHEC Chemotaxis a flagellarer Motilitéit handelen, hunn héchst geschoss ënner all de Genen, déi spezifesch upreguléiert gi vum mënschleche Mikrobiom Metaboliten, déi schéngen d'Pathogenizitéit ze verbesseren, an, interessant, mir hu fonnt datt EHEC Bakterien, déi dem Metaboliten vum mënschleche Mikrobiom ausgesat waren, vill méi beweeglech waren, "sot den Tovaglieri. Flagellae sinn déi komplex schlank Appendages déi vill Bakterien benotze wéi Motore fir sech a Liewensmëttelquellen ze beweegen (Chemotaxis).

Vun de 426 Metaboliten, déi op verschiddene Niveauen an den zwou Metabolitmëschunge präsent waren, eng Kombinatioun vu véier mënschleche Mikrobiometaboliten, déi all erhéicht goufen am Verglach mat hiren Niveauen am Mausmikrobiom, war genuch fir d'EHEC Motilitéit an engem Plat z'erhéijen. Wichteg, si waren och genuch fir d'normal onschëlleg Mausmikrobiom Metabolitmëschung an eng ze konvertéieren déi Schied un de Colon Tissu am mënschleche Colon Chip Apparat erliichtert, mécht et sou effektiv wéi de mënschleche Mikrobiom seng Metaboliten. E puer vun deene selwechte Metaboliten ginn op vill méi héijen Niveauen bei Kanner fonnt, déi och bekannt si méi empfindlech fir EHEC Infektioun ze sinn.

"Dës Aarbecht huet potenziell molekulare Ziler entdeckt déi hëllefe kënnen d'Leed bei Patienten mat EHEC z'entliewen wa mir Weeër kéinte entwéckelen fir hir Produktioun z'ënnerhalen oder hir Entfernung bei Mënschen ze verbesseren. Déi selwecht mënschlech Organ Chip Approche kombinéiert mat Metabolomik kéint hëllefen aner Metaboliten z'identifizéieren déi vermëttelen schützend Effekter an erhéijen Toleranz fir aner Infektiounen an der Zukunft. Et kann eis och hëllefen e weideren Abléck ze kréien firwat verschidde Leit empfindlech si fir Infektiounen, anerer anerer tolerant, "sot den Ingber.

• Fuerscher identifizéieren eng méi effektiv Behandlung fir Kriibs
• Kombinéiert Immunosuppressioun kann effektiv sinn,