Tyrimas atveria kelią naujoms C. difficile infekcijos terapijoms

Naujas tyrimas atveria kelią naujos kartos terapijos, skirtos profilaktikai ir gydymui, kūrimui Clostridioides difficile infekcija (CDI), dažniausia sveikatos priežiūros įgytų virškinimo trakto infekcijų ir mirties priežastis išsivysčiusiose šalyse.

Šiandien paskelbta Gamtos komunikacijos , tyrimas atskleidžia pirmąją 3D struktūrą Clostridioides difficile toksinas B (TcdB) kartu su chondroitino sulfato proteoglikanu 4 (CSPG4), žmogaus receptorius. Tyrimui kartu vadovavo vyresnysis autorius Rongshengas Jinas, Daktaras, Kalifornijos universiteto Fiziologijos ir biofizikos katedros profesorius, Irvine, Medicinos mokykla, ir Min Dong, Daktaras, Harvardo medicinos mokyklos docentas.

TcdB yra vienas iš dviejų homologinių C. difficile egzotoksinai, kurie yra pagrindiniai virulentiškumo veiksniai, atsakingi už plitimą C. difficile infekcijos. Vien tik TcdB gali sukelti visą ligų, susijusių su CDI, spektrą žmonėms. "

Rongsheng Jin, Daktaras, Profesorius, Fiziologijos ir biofizikos katedra, Kalifornijos universitetas, Irvine, Medicinos mokykla

Ankstesni tyrimai nustatė, kad CSPG4 yra galimas TcdB receptorius, tačiau patofiziologinė reikšmė ir molekulinės detalės nebuvo žinomos. Šio naujo tyrimo rezultatai atskleidžia unikalią surišimo vietą, apimančią TcdB ir CSPG4, ir taip pat parodo, kad CSPG4 surišančios liekanos yra labai konservuotos daugelyje iki šiol žinomų TcdB variantų.

CDI išsivysčiusiose šalyse tapo dažniausia su antibiotikais susijusio viduriavimo ir su gastroenteritu susijusios mirties priežastimi, sudaro apie 223, 900 infekcijų, 12, 800 mirčių, JAV dolerių ir 1 mlrd. JAV dolerių sveikatos priežiūros išlaidų. Taip pat didėja visuotinis susirūpinimas dėl sparčiai plintančių hipervirulentų atsiradimo C. difficile padermės, primena dabartinę COVID pandemiją.

„Šios naujos išvados mums sako, kad racionaliai sukurtas CSPG4 imituojantis jaukas gali neutralizuoti pagrindinius TcdB variantus, suteikia unikalią terapinę galimybę kovoti su kai kuriais hipervirulentais C. difficile padermės, - pasakė Džinas. Priešingai, tyrėjai taip pat atskleidė, kad terapinis bezlotoksumabo mechanizmas, vienintelis FDA patvirtintas anti-TcdB antikūnas, yra jautrus kai kurių bakterijų padermių mutacijoms.

Dabartinis CDI priežiūros standartas apima gydymą naudojant plataus spektro antibiotikus, dėl kurių dažnai pasikartoja liga. Nors bezlotoksumabas kai kuriems pacientams gali sumažinti CDI pasikartojimo dažnį, šio ir kai kurių ankstesnių tyrimų rezultatai rodo, kad jis yra silpnesnis prieš kai kuriuos TcdB variantus.

„Mes sukūrėme CSPG4 imituojantį masalą, pagrįstą mūsų stebima 3D struktūra, kuris gali neutralizuoti pagrindinius TcdB variantus ir yra pranašesnis už bezlotoksumabą pagrindiniame TcdB variante iš hipervirulentinio kamieno (TcdB2) mūsų tyrimuose. Kaip labai konservuotas ląstelių TcdB receptorius, CSPG4 masalo molekulę TcdB būtų sunku ištrūkti, kadangi bet kokios mutacijos, kurios sutrikdo toksino prisijungimą prie jauko, taip pat sutrikdytų prisijungimą prie jo vietinių receptorių, “, - sakė Džinas.

Remdamasi šiais naujais duomenimis, tyrėjų komanda taip pat sukūrė rekombinantinių baltymų terapijos šeimą, taip pat apie ankstesnį atradimą, kaip TcdB atpažįsta kitą žmogaus receptorių Frizzled (FZD).

"Dabar mes tiriame šių naujų antitoksinų molekulių terapines savybes, ir mes manome, kad jie galėtų užtikrinti plataus spektro apsaugą ir neutralizavimą nuo daugumos žinomų TcdB variantų, taip pagerinant esamas CDI antikūnų terapijas, “, - sakė Džinas. kurių komanda pateikė patentą šioms neutralizuojančioms molekulėms.

Skrandžio klausimai

Kūdikių skrandžio sveikata

Pilvo skausmas