Poligeninės rizikos balas gali numatyti vaistų sukelto kepenų pažeidimo riziką

Iki šiol neturėjome patikimo būdo iš anksto nustatyti, ar daugeliui žmonių paprastai gerai veikiantis vaistas gali sukelti kepenų pažeidimą.

Jorge Bezerra, MD, Direktorius, Gastroenterologijos skyrius, Cincinnati vaikų hepatologija ir mityba

„Dėl to klinikinių tyrimų metu daug žadančių vaistų nepavyko, ir retais atvejais, taip pat gali sukelti rimtą sužalojimą dėl patvirtintų vaistų. Jei galėtume numatyti, kuriems asmenims gresia didžiausia rizika, galėtume drąsiau skirti daugiau vaistų, “ - sako Bezerra, kuris nedalyvavo tyrime.

Dabar tas patikimas testas gali būti visai šalia.

„Mūsų genetinis rezultatas gali būti naudingas žmonėms tiesiogiai kaip vartotojų diagnostikos programa, pvz., 23andMe ir kt. Žmonės galėtų atlikti genetinį testą ir žinoti savo riziką susirgti DILI, "sako atitinkamas autorius Takanori Takebe, MD, organinių medžiagų ekspertas iš Sinsinačio vaikų, kuris studijavo būdus, kaip auginti kepenų „pumpurus“ plataus masto tyrimams.

Komanda sukūrė rizikos balą, pakartotinai išanalizuodama šimtus genomo masto asociacijos tyrimų (GWAS), kuriuose buvo nustatytas ilgas genų variantų sąrašas, galintis rodyti blogos kepenų reakcijos į įvairius junginius tikimybę. Sujungus duomenis ir taikant kelis matematinius svėrimo metodus, komanda rado formulę, kuri, atrodo, veikia.

• Rizikos balas yra didesnis nei 20, Atsižvelgiama į 000 genų variantų.
• Komanda patvirtino balų prognozavimo galią ląstelių kultūroje, organoidiniame audinyje ir naudojant jau esančius paciento genominius duomenis.
• Rezultatas buvo teisingas atliekant testus, kuriuose dalyvavo daugiau nei keliolika vaistų:ciklosporinas, bozentanas, troglitazonas, diklofenakas, flutamidas, ketokonazolas, karbamazepinas, amoksicilino klavulanatas, metapirilenas. takrinas, acetaminofenas ir tolkaponas.
• Testas tinka įvairių tipų vaistams, nes rezultatas yra sutelktas į bendrų mechanizmų, susijusių su kepenų metabolizmu, rinkinį, įskaitant oksidacinio streso kelius kepenų ląstelėse ir endoplazminio tinklo (ER) stresą-ląstelių funkcijos sutrikimą, kuris įvyksta, kai baltymai negali tinkamai sulankstyti.

Kaip gali padėti rizikos balas?

Klinikams, tai leistų jiems prieš skiriant vaistus atlikti greitą genetinį tyrimą, siekiant nustatyti pacientus, kuriems yra didesnė kepenų pažeidimo rizika. Rezultatai gali paskatinti gydytoją pakeisti dozę, užsisakyti dažnesnius tolesnius tyrimus, kad būtų nustatyti ankstyvieji kepenų pažeidimo požymiai, arba visiškai pakeisti vaistus.

Narkotikų tyrimams, tyrimas galėtų padėti neįtraukti žmonių, kuriems yra didelė kepenų pažeidimo rizika, iš klinikinio tyrimo, kad būtų galima tiksliau įvertinti vaisto naudą.

Kepenų toksiškumas per daugelį metų sukėlė daugybę vaistų nesėkmių. „Takebe“ teigia, kad tiek pacientai, tiek vaistų gamintojas buvo nusivylę, kai 2014 m. 3 fazės klinikinių tyrimų metu buvo atšauktas galimas diabeto gydymas, vadinamas fasigliamu. Kai kurie dalyviai (maždaug 1 iš 10, 000) buvo padidėjęs fermentų kiekis, rodantis galimą kepenų pažeidimą.

Nors tokia rizika gali atrodyti maža, tuo metu nebuvo jokio būdo numatyti, kurie žmonės sukurs DILI, todėl vaistas yra nepriimtinai pavojingas. Tačiau naujasis poligeniškos rizikos balas leistų gaminti kepenų organoidus, kurie turi pagrindinius rizikos variantus, kad nustatytų, ar vaistas yra kenksmingas, kol žmonės niekada jo nevartos.

Kas toliau?

Paskelbtame tyrime Takebe ir jo kolegos parodė, kaip masiškai gaminti kepenų pumpurus 2017 m Ląstelių ataskaitos . Nuo to laiko komanda patobulino procesą, pranešė apie sėkmę 2019 m Ląstelių metabolizmas inžinerinių kepenų organoidų, kurie modeliuoja ligą.

Tačiau, norint patvirtinti pradines išvadas ir išplėsti DILI atrankos testą, kad būtų galima plačiai naudoti, reikia atlikti daugiau tyrimų, kuriuose dalyvautų įvairesnė populiacija, Takebe sako.

• Ribotas žarnyno uždegimas sergant COVID-19
• Probiotikai gali padėti valdyti nutukimą jaunesnėje populiacijoje