PLoS ONE: genetische varianten in epidermale groeifactor receptor Pathway genen en risicofactoren van Esophageal plaveiselcelcarcinoom en maagkanker in een Chinese bevolking

Samenvatting

De epidermale groeifactor receptor (EGFR) signaalweg reguleert celproliferatie, differentiatie en overleving, en wordt vaak verstoord bij slokdarmkanker en maagkanker. Er zijn maar weinig studies hebben uitgebreid onderzocht het verband tussen kiemlijn genetische varianten in de EGFR route en het risico van slokdarmkanker en maagkanker. Op basis van een genoom-brede associatie studie in een Han-Chinese bevolking, we onderzocht 3443 SNPs in 127 genen in de EGFR route voor 1942 oesofageale plaveiselcelcarcinoom (ESCCs), 1758 maagkanker (GC), en 2111 controles. SNP-level analyses werden uitgevoerd met behulp van logistische regressiemodellen. We pasten de resampling op basis van adaptieve rank afgeknotte product benadering van de gen- en pathway-level verenigingen te bepalen. De EGFR pathway was significant geassocieerd met GC risico ( P
= 2.16 x 10 ^{-3). Gene-level analyses vonden 10 genen die geassocieerd te worden met GC, met inbegrip van FYN
, MAPK8
, MAP2K4
, GNAI3
, MAP2K1
, TLN1
, PRLR
, PLCG2
, RPS6KB2
en PIK3R3
( P
< 0,05). Voor ESCC, hebben we niet een belangrijke route-niveau vereniging waarnemen ( P
= 0,72), maar gen-level analyses gesuggereerd associaties tussen GNAI3
, CHRNE
, PAK4
, WASL
en ITCH
en ESCC ( P Restaurant < 0,05). Onze gegevens suggereren een verband tussen specifieke genen in de EGFR signaleringsroute en risico van GC en ESCC. Verdere studies zijn gerechtvaardigd om deze verenigingen te valideren en om onderliggende mechanismen te onderzoeken}

Visum:. Li W-Q, Hu N, Wang Z, Yu K, Su H, Wang L, et al. (2013) genetische varianten in epidermale groeifactor receptor Pathway genen en risicofactoren van Esophageal plaveiselcelcarcinoom en maagkanker in een Chinese bevolking. PLoS ONE 8 (7): e68999. doi: 10.1371 /journal.pone.0068999

Editor: Valli De Re, Centro di riferimento Oncologico, IRCCS National Cancer Institute, Italië

Ontvangen: 24 maart 2013; Aanvaard: 4 juni 2013; Gepubliceerd: 18 juli 2013

Dit is een open-access artikel, vrij van auteursrechten, en mag vrij worden gereproduceerd, gedistribueerd, verzonden, gewijzigd, gebouwd op, of anderszins gebruikt door iedereen voor elk rechtmatig doel. Het werk wordt onder de Creative Commons CC0 publieke domein toewijding ter beschikking gesteld

Financiering:. De Shanxi Upper gastro-intestinale kanker Genetics project werd gesteund door de National Cancer Institute (NCI) contract NO2-SC-66211 met de Shanxi kanker ziekenhuis en het Instituut. Het Voedingscentrum Intervention Trials werden ondersteund door NCI contracten NO1-SC-91030 en HHSN261200477001C met de Cancer Institute van de Chinese Academie van Medische Wetenschappen. De huidige analyse werd ondersteund door de Intramurale Research Program van de National Institutes of Health (NIH), NCI, en de afdeling of Cancer Epidemiology and Genetics. De financiers hadden geen rol in de studie design, het verzamelen van gegevens en analyse, besluit te publiceren, of de voorbereiding van het manuscript

Competing belangen. De auteurs hebben de volgende belangen. Carol Giffen en Xiaoqin Xiong zijn in dienst van Information Management Services, Inc. Er zijn geen octrooien, producten in ontwikkeling of producten op de markt te verklaren. Dit betekent niet naleving van de auteurs te veranderen om alle PLoS ONE beleid op het delen van gegevens en materialen, zoals online beschreven in de handleiding voor auteurs.

Introductie

ERBBs of epidermale groeifactor receptor (EGFR's ) behoren tot de receptor tyrosine kinase (RTK) superfamilie en zijn belangrijk signaaleiwitten onder normale fysiologische condities [1], [2]. Bijvoorbeeld ligand gebonden EGFRs zijn regulatoren van celcyclusprogressie, proliferatie, overleving, invasie en andere kanker bijdragen werkwijzen [3], [4]. Niet verwonderlijk dat leden van de EGFR-familie, met name EGFR (ook bekend als ErbB1 of HER1) en ERBB2 (HER2), zijn betrokken bij de ontwikkeling van vele menselijke kankers en worden als therapeutische doelwitten nagestreefd [3], [4] , [5]. Met betrekking tot slokdarmkanker en maagkanker, hebben hogere niveaus EGFR en ERBB2 gecorreleerd met slechte slokdarm en maag overleving kanker [4], [6], [7]. Behandelingen die de EGFR familie bleken slokdarmkanker en maagkanker prognose verbeteren [4]. Verscheidene studies hebben ook aangetoond somatische mutaties van genen in de EGFR-familie bij slokdarmkanker en maagkanker [8], [9], [10], [11], [12]. Daarnaast is een rol voor stroomafwaartse signalering van de EGFR familie ook gevonden, met moleculen die bij de MAPK /ERK pathway geactiveerd slokdarmkanker en maagkanker [13], [14], [15].

gezien het belang van deze route, kan genetische variaties in EGFR signaaleiwitten correleren met aanleg voor slokdarmkanker en maagkanker. Echter, slechts een paar studies onderzochten de rol van kiembaan single nucleotide polymorphisms (SNPs) in deze kankers. Deze enkele eerdere studies had slechts beperkte dekking van de genen in dit traject [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23]. Hoewel SNPs in dit traject nog niet bereikt genoom-brede betekenis in de gepubliceerde genoomwijde associatiestudies (GWAS) [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], kunnen dergelijke criteria overdreven conservatieve voor het detecteren bescheiden associaties. Daarom kan pathway analyse helpen belangrijke genetische bijdrage wier individuele effectmaten te klein om te worden gedetecteerd met de GWAS betekenis criteria identificeren [33], [34]. Op basis van onze GWAS data in etnische Chinese patiënten [24], we uitvoerig geëvalueerd associaties tussen genetische varianten in de EGFR route en het risico van oesofageale plaveiselcelcarcinoom (ESCC) en maagkanker (GC) in 1942 ESCC gevallen, 1758 GC gevallen ( 1126 gevallen van de maag cardia kanker (GCA) en 632 van de maag noncardia kanker (GNCA)), en 2111 controles wonen in de regio Taihang Mountain of China, een gebied met een hoog risico op ESCC en GC.

Materials en methoden

Verklaring Ethiek

de Shanxi bovenste gastro-intestinale (UGI) Cancer Genetics Project (Shanxi, geregistreerd bij ClinicalTrials.gov als NCT00341276) verkregen schriftelijke toestemming van patiënten naar de Shanxi ouder studie bij te wonen en de totale GWAS (huidige studie) en de hele procedures werden goedgekeurd door Shanxi kanker ziekenhuis en het Instituut Institutional review Board. De Linxian Nutrition Intervention Trials (NIT, geregistreerd bij ClinicalTrials.gov als NCT00342654) verkregen schriftelijke toestemming van patiënten naar de NIT ouder studie en de algehele GWAS (huidige studie) en de hele procedures bij te wonen werden goedgekeurd door Cancer Institute van de Chinese Academie van medische Wetenschappen Institutional review Board. De NCI Special Studies Institutional Review Board goedkeuring van zowel de Shanxi en NIT ouder studies evenals de algemene GWAS (huidige studie).

Study Bevolking

De deelnemers aan de studie werden geïncludeerd uit twee bovenste gastro-intestinale ( UGI) kanker projecten die worden uitgevoerd in het gebied Taihang Mountain in China: de Shanxi en neten studie. De Shanxi onderzoek werd gestart in 1997 en had een case-control deel en een case-only gedeelte. We ingeschreven nieuw gediagnosticeerde, histologisch bevestigde ESCC en GC gevallen, en, in de case-control deel van deze studie, leeftijd (± 5 jaar) -, sex- en-wijk gematchte controles werden ingeschreven binnen 6 maanden na de identificatie van elk geval [35]. Bloedmonsters werden verzameld bij inschrijving. De NIT werden ingeleid Linxian in 1985 en het effect van meerdere vitaminen en mineralen combinaties daags gedurende zes jaar de resultaten van slokdarmkanker en maagkanker [36] getest. We verzamelde bloed in 1999 en 2000 in het bijzonder om DNA te verkrijgen van NIT deelnemers. Tijdens de follow-up tot en met 31 december 2010, alle nieuw gediagnosticeerde, histologisch bevestigde ESCC en GC gevallen samen met de controles van de leeftijd en het geslacht gestratificeerd willekeurig bemonsterd subcohort, werden opgenomen in de huidige genetische analyse. Alle onderzochte slokdarm kanker waren ESCC, en al GC waren adenocarcinomen. SVO werden gedefinieerd als die zich in het proximale 3 cm van de maag, terwijl GNCAs die in de rest van de maag zijn.

Gene en SNP selectie

We voerden een uitgebreid literatuuronderzoek van de EGFR route genen [1], [2], [3], [4], [5]. Een gen is opgenomen in de analyse als werd verwezen in ten minste één van de volgende databases: ErbB signaleringsroute in KEGG (http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?pathway:map04012, teruggewonnen december 20, 2012), EGF signaleringsroute in BioCarta (http://www.biocarta.com/pathfiles/h_egfPathway.asp, teruggehaald 20 december 2012), of ErbB-receptor-signalering, ErbB2 /ErbB3 signalering, EGF-receptor signalering, of ErbB4 signaleringsroute in het NCI Pathway Interaction Database (http://pid.nci.nih.gov/browse_pathways.shtml, teruggehaald 20 december 2012). We identificeerden een totaal van 131 EGFR route genen. Geen SNPs toegewezen aan AREGB
, EIF4EBP1
, PAK3
en SHC1
in onze dataset, waardoor 127 genen (tabel S1) voor analyse. Een totaal van 3443 SNPs gelegen binnen deze genen en hun flankerende gebieden (20 kb upstream en 10 kb stroomafwaarts), met een kleinere allel frequentie van > 1% (in de gevallen en controles samen) werden opgenomen in onze analyse, en de volledige lijst deze SNPs worden getoond in tabel S2.

Genotypering en kwaliteitscontrole

Genoombrede scanning werd uitgevoerd met de Illumina 660W array, die is beschreven in onze gepubliceerde GWAS op UGI kanker [24 ]. Daarna rapport, we gescand extra vakken op hetzelfde platform op dezelfde faciliteit. De initiële en aanvullende onderwerp scangegevens onderging soortgelijke verwerking en kwaliteitscontrole filtering metrics. We uitgesloten SNPs met een ontbrekende tarief > 5%, personen met een voltooiing percentage van alle SNPs < 94%, patiënten met abnormale bedoel heterozygosity waarden (> 30% of < 25%), geslacht conflictueuze onderwerpen, of onverwachte duplicaat pairs. De GWAS gegevens over UGI kanker in de studie populaties zijn afgezet op de database van geno-en fenotypische (dbGaP, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/gap/, studie toegangsnummer: phs000361.v1. p1).

Statistische analyse

We onderzochten het verband tussen genen in de EGFR signaleringsroute en risico van ESCC en GC. Om gen-niveau analyse uit te voeren, moeten we eerst uitgevoerd SNP-level analyse. We berekenden de odds ratio's (OR's) en 95% betrouwbaarheidsintervallen (CI's) voor het risico van ESCC of GC geassocieerd met het hebben van een kleinere allel, met behulp van onvoorwaardelijke logistische regressie in een additief model voor elke SNP, gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht, en de studie ( Shanxi of NIT). We hadden niet eens naar de bevolking stratificatie omdat er geen bewijs is voor aanzienlijke problemen met de bevolking onderbouw [24]. We gebruikten een dominant model van SNPs wanneer het verwachte aantal vakken die het kleinere allel minder dan vijf is.

Gene niveau associaties werden daarna berekend met de adaptieve rank afgeknot product (ARTP) benadering die toegepast rang- afgeknotte teststatistieken en een permutatie-gebaseerde sampling procedure (1.000.000 resamplings) [34]. Vereniging signalen over een set van SNPs in een gen werden gecombineerd terwijl goed voor SNP linkage onevenwichtigheid (LD) structuren en meerdere vergelijkingen. We evalueerden ook de associatie van de totale EGFR pathway met ESCC en GC, die wereldwijd combineerde de associaties tussen elk resultaat en genen in de weg. We gebruikten de ARTP methode met 1.000.000 resamplings tot een enkele samenvatting pathway-level P
-waarde voor elk type kanker te krijgen.

In de secundaire analyses, we bovendien gecorrigeerd voor het roken van sigaretten (of nooit ), alcoholgebruik (nooit of zelden /nooit), en familiegeschiedenis van UGI kanker (ja of nee). Aangezien de resultaten van deze SNP-level secundaire analyses wezen dezelfde resultaten als die uit de primaire modellen toonden, presenteren we alleen de primaire analyses in de krant.

We testten de associatie tussen SNPs en ESCC en GC door subgroepen van geslacht , roken, alcoholgebruik en familiegeschiedenis van UGI kanker. De P
voor interacties tussen SNPs en deze variabelen werden onderzocht met behulp van likehood verhouding testen

Statistische significantie voor gen- en-route op basis van analyses werd gedefinieerd als P Restaurant <.; 0,05. Aangezien geen van de SNPs de Bonferroni-gecorrigeerde significantieniveau (1,45 x 10 ^{-5, 0.05 /3443 SNPs), statistische significantie voor de SNP-level bereikt analyses werd gedefinieerd als P Restaurant < 0,001. Statistische analyses werden uitgevoerd onder toepassing van R taal. We evalueerden de linkage onevenwichtigheid (LD) tussen SNPs in heel specifiek gen regio's met Haploview versie 4.1.}

Resultaten

Een totaal van 1.942 gevallen van ESCC, 1758 gevallen van GC (1126 GCA en 632 GNCA gevallen), en 2111 controles werden opgenomen van de Shanxi en NIT studies (Tabel S3). Over het algemeen was de gemiddelde leeftijd was 56,0 jaar in de controles, 56,0 in ESCCs en 56,3 in GC.

Wij hebben gen-analyse op het niveau onder de 127 genen, en identificeerde vijf genen, met inbegrip van GNAI3
CHRNE
, PAK4
, WASL
en ITCH
, die significant geassocieerd waren met ESCC risico ( P
<0,05) (Tabel 1). Tien genen waren significant geassocieerd met het risico van GC, met inbegrip van FYN
, MAPK8
, MAP2K4
, GNAI3
, MAP2K1
TLN1
, PRLR
, PLCG2
, RPS6KB2
en PIK3R3
( P
<0,05) (tabel 2). Onder de GC-geassocieerde genen, GNAI3
, MAP2K1
, FYN
en MAPK8
werden geassocieerd met GCA, en MAPK8
, TLN1
, RPS6KB2
, MAP2K4
en PIK3R3
werden geassocieerd met GNCA ( P Restaurant < 0,05 ). We hebben ook aangegeven een aantal extra genen geassocieerd alleen met GCA ( TGFA
, RASA1
, JAK2
, HSP90AA1
, DLG4
en CHRNE
) of GNCA ( NEDD4
, PTK2
, HBEGF
, CHRNA1
), maar niet met een totale GC. Genen met de sterkste verenigingen waren GNAI3
voor ESCC ( P
= 8.17 x 10 ^{-3), FYN
voor de totale GC ( P
= 2,63 × 10 -3), GNAI3
voor GCA ( P
= 4,50 × 10 -3), en MAPK8
voor GNCA ( P
= 3,79 × 10 -3), maar geen enkele overschrijding van de Bonferroni gecorrigeerde drempel ( P
= 3,94 × 10 -4, 0.05 /127 genen ) (Tabel S1). Onder de onderzochte genen, GNAI3 Kopen en CHNRE
werden in verband gebracht met zowel ESCC en GCA. De belangrijkste SNP in GNAI3
was hetzelfde voor ESCC en GCA (rs1434285), maar de belangrijkste SNPs in CHRNE
waren verschillend voor ESCC (rs8081611) en GCA (rs3760490), en deze twee SNPs waren niet in hoog LD (r 2 = 0,007).}

het pad-level analyse toonde een statistisch significante associatie van de totale EGFR pathway met GC risico ( P =
2,16 × 10 ^{-3), maar niet met ESCC risico ( P
= 0,72). Echter, de vereniging was niet significant voor zowel GCA ( P =
0,12) of GNCA ( P
= 0,097).}

De SNP-level verenigingen worden weergegeven in tabel 3. Hoewel geen van de SNP's boven de significantieniveau na correctie voor meerdere vergelijkingen, tegen een gereduceerd drempel van 0.001, rs1884361 ( NRG3
) werd geassocieerd met ESCC risico en rs9387033 ( FYN
), rs9788973 ( MAP2K4
), rs7187863 ( PLCG2
), en rs7720677 ( PRLR
) werden geassocieerd met GC risico. We hebben ook aangegeven een correlatie voor rs549386 ( TGFA
) met GCA, alsmede correlatie voor rs16947307 en rs9923225 (zowel in de WWOX
) met GNCA. In de subgroep analyses, hebben we geen significante interacties tussen SNPs en andere kenmerken te observeren op de drempel van 0.001 (gegevens niet getoond).

Discussie

Somatische mutaties en gewijzigde regelgeving van EGFR route genen grote schaal betrokken bij de ontwikkeling en prognose van slokdarmkanker en maagkanker [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [ ,,,0],15]. Daarentegen is het minder duidelijk of kiemlijn genetische varianten in de EGFR pathway geassocieerd met deze kanker. Recente GWASs hebben geïdentificeerd talrijke risico loci geassocieerd met ESCC of GC, maar tot nu toe is er geen bewijs voor een verband met genetische varianten in EGFR pathway geweest. -Pad gebaseerde benaderingen ontwikkeld om genoom-brede gegevens efficiënter te benutten, en ze kunnen potentieel nieuwe element ontdekt [33], [34]. We uitvoerig geëvalueerd genen in de EGFR route en het risico van ESCC en GC met behulp van de ARTP aanpak. Hoewel geen van de genen met de Bonferroni-correctie voor meerdere vergelijkingen, een drempel van 0,05 observeerden we dat meerdere genen, evenals de totale EGFR pathway werden geassocieerd met het risico van GC. De resultaten stelden ook associaties tussen meerdere EGFR-gerelateerde genen en ESCC risico.

We identificeerden vijf genen significant geassocieerd met ESCC risico. Onder hen, GNAI3 Kopen en CHRNE
waren significant in zowel ESCC en GCA, maar niet in GNCA. GNAI3
in 1p13.3 encoding guanine nucleotide-bindend eiwit G (k) subunit alpha, was de belangrijkste gen voor ESCC en ook gecorreleerd met het risico op GC, in het bijzonder GCA. Guanine nucleotide bindingeiwitten (G eiwitten) zijn betrokken als modulatoren of omzetters in verschillende transmembraan signaalroutes. Een eerdere studie suggereerde een verband tussen rs11184738 ( PRMT6
, gelegen in 1p13.3) en ESCC risico in een GWAS scannen, maar niet in de validatie fase [28]. GNAI3
ligt 2,3 Mbps downstream van PRMT6
, en de top SNP in GNAI3
(rs1434285) was niet in hoge LD met rs11184738 in onze GWAS dataset (r ^{2 < 0,01). CHRNE
in 17p13.2 encoding acetylcholine receptor subunit epsilon voorloper, werd gecorreleerd met het risico van zowel ESCC en GCA, maar niet met GC in het algemeen. Eén GWAS gemeld dat rs17761864 ( SMG6
, gelegen in 17p13.3) werd geassocieerd met het risico van ESCC [32], maar SMG6
ligt meer dan 2,5 Mbps downstream van CHRNE
.}

Ten genen werden significant geassocieerd met GC risico in onze studie. FYN
in 6q21 was de belangrijkste gen in GC algemeen, maar was alleen geassocieerd met GCA en niet met GNCA. FYN eiwit behoort tot de membraangebonden tyrosinekinase Src familie en heeft een centrale rol bij celadhesie, proliferatie en apoptose [37]. MAPK8
in 10q11 was de belangrijkste gen voor GNCA en werd ook geassocieerd met GCA. MAPK8 is een lid van de door mitogeen geactiveerde eiwitkinasen en is betrokken bij celproliferatie, differentiatie, apoptose en transcriptie. Recent-route op basis van onderzoek aangegeven dat MAPK8
werd geassocieerd met rectale kanker en pancreaskanker [38], [39].

Omdat de standaard single-locus methoden SNPs kan missen met een matig effect size , gebruikten we een-resampling op basis ARTP methode, die vereniging signalen over individuele SNPs combineert binnen een gen, om gen-level verenigingen te berekenen. Naast de hierboven gemarkeerde genen, onze resultaten suggereerden dat andere genen ook geassocieerd met een risico van GC of ESCC, hoewel individuele SNPs in deze genen niet gemeld in eerdere studies GWAS. We vonden ook belangrijke genen in het gen-analyse op het niveau waarvoor het individuele SNPs waren niet significant in de vooraf gedefinieerde drempel voor SNP-level analyse, het benadrukken van de noodzaak van een meer geïntegreerd inzicht in de genetische bijdragen dan de SNP-level perspectief alleen .

Onze resultaten zijn biologisch plausibel. De EGFR familie is opgereguleerd en is het doel van somatische mutaties in UGI kanker en een klinische proef aangegeven verbeterde prognose van kanker behandelingen die de EGFR familie [4], [6], [7]. Voorafgaande studies hebben ook gemeld de rol van stroomafwaartse signalering van EGFR familie genen in UGI kankers. Een recent rapport aangegeven dat de MAPK pathway gewoonlijk werd gestimuleerd in esofagogastrische kanker na activering van RTK's [13]. Een tweede studie toonde aan dat oncogene CagA gepromoot GC risico door het activeren van ERK signaalwegen [15].

Vorige GWASs aangegeven genetische varianten in de PLCE1
als gemeenschappelijke gevoeligheid loci voor ESCC en GCA, maar niet voor GNCA [24], [27]. In onze analyse vonden we twee genen belangrijk voor ESCC en GCA maar niet te GNCA voorts aangeeft dat een gemeenschappelijke genetische mechanisme kan bijdragen tot de ontwikkeling van ESCC en GCA.

In ons onderzoek gebruikten we voorafgaande biologische kennis om systematisch te onderzoeken associaties tussen genen in de EGFR route en het risico van ESCC en GC in een hoog-risico populatie in het noorden van het centrum van China. Voor zover wij weten is dit de eerste studie die uitgebreid onderzoek naar de rol van genetische variatie in EGFR route genen en risico UGI kankers. De relatief grote steekproef liet ons toe om de verenigingen te beoordelen voor ESCC, GC totaal en per anatomische sites met een redelijke macht. Ook erkennen echter de beperkingen van onze studie. Eerst moesten we geen informatie over Helicobacter pylori
( H. Pylori
) infectie [40], waarvan bezorgdheid bijzonder voor de analyse van GNCA zijn. Uit een recente enquête onder NIT plasma monsters toonde een prevalentie van H. pylori
seropositiviteit van 96,6% bij GNCA, 95,8% bij GCA en 93,9% bij controles (ongepubliceerde gegevens), onder toepassing van een multiplex assay met H. pylori
positiviteit gedefinieerd als drie of meer antigenen positief [41]. Hoewel de multiplex methode meestal gevoeliger dan traditionele ELISA's zijn, deze serologisch onderzoek bleek een zeer hoge H. pylori
infectiepercentage op dit gebied zelfs onder controles, wat suggereert dat onze resultaten waren minder waarschijnlijk sterk worden verstoord door het gebrek aan informatie over de H. pylori
infectie. Ten tweede, worden verder replicaties onafhankelijke populaties moeten bepalen of de associaties we waargenomen tussen EGFR route genen en het risico van ESCC en GC echt. Ten derde, de voorgedefinieerde EGFR pathway testten we mogelijk niet alle functioneel gerelateerde EGFR genen vertegenwoordigen gevolg van beperkingen in de huidige kennis. Ten vierde, verder generaliseerbaarheid naar andere populaties vereist de nodige voorzichtigheid, omdat onze studie werd uitgevoerd alleen onder hoog-risico Han-Chinezen.

Tot slot, onze studie geïdentificeerd significante associaties tussen de kiemlijn genetische variaties van de totale EGFR signaleringsroute en meerdere afzonderlijke genen en het risico van GC, en individuele genen en het risico van ESCC, suggereert een mogelijke rol voor EGFR route genen in de ontwikkeling van kanker UGI. Verdere studies zijn gerechtvaardigd om de verenigingen in de onafhankelijke bevolkingsgroepen te bevestigen en om de onderliggende biologische mechanismen te verkennen.

Ondersteunende informatie
Tabel S1.
De associaties tussen alle EGFR route genen en het risico van oesofageale plaveiselcelcarcinoom en adenocarcinoom
doi:. 10.1371 /journal.pone.0068999.s001
(docx)
tabel S2.
De NCBI dbSNP identifiers, gelegen genen en chromosomen van SNPs in het onderzoek
doi:. 10.1371 /journal.pone.0068999.s002
(docx)
tabel S3.
Kenmerken van de deelnemers aan de studie
doi:. 10.1371 /journal.pone.0068999.s003
(DOCX)

• PLoS ONE: Validatie van de Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Nomogram Voorspellen ziektespecifieke overleving na R0 resectie in een Chinese MaagKanker Population
• PLoS ONE: Pyruvaat Kinase M2 speelt een dubbele rol op de verordening van de EGF /EGFR Signalering via E-cadherine-afhankelijke manier bij maagkanker Cells