Onderzoekers creëren 'mini-guts' om te onderzoeken hoe darmepitheel reageert op gluten bij coeliakiepatiënten

Op zoek naar een nieuw hulpmiddel voor het onderzoek en de behandeling van coeliakie, wetenschappers van het Mucosal Immunology and Biology Research Center (MIBRC) in het Massachusetts General Hospital (MGH) hebben het gebruik van intestinale organoïden gevalideerd. Deze driedimensionale weefselculturen zijn miniatuur, vereenvoudigde versies van de darm geproduceerd in vitro. Het nemen van weefsel van duodenumbiopten van coeliakiepatiënten en niet-coeliakiepatiënten, onderzoekers creëerden de "mini-guts" om te onderzoeken hoe het darmepitheel en microbiota-afgeleide moleculen reageren op gluten, een complexe klasse van eiwitten die voorkomt in tarwe en andere granen.

"We hebben momenteel geen diermodel dat de reactie op gluten kan recapituleren die we bij mensen zien, " zegt Stefania Senger, doctoraat, co-senior auteur van de studie gepubliceerd in Wetenschappelijke rapporten deze week. "Met behulp van dit menselijk weefselmodel, we hebben waargenomen dat intestinale organoïden dezelfde moleculaire markers tot expressie brengen als het werkelijke epitheel in het coeliakieweefsel, en de kenmerkende genexpressie weerspiegelt de functionele verschillen die optreden wanneer epithelia van coeliakiepatiënten worden blootgesteld aan gliadine." Gliadine- en glutenine-eiwitten zijn de belangrijkste componenten van gluten.

Coeliakie wordt geactiveerd wanneer genetisch gepredisponeerde personen gluten consumeren. De aandoening treft ongeveer 1 procent van de Amerikaanse bevolking. Op basis van de huidige gegevens, het begin van coeliakie wordt verondersteld te worden voorafgegaan door de afgifte van het eiwit zonuline, die wordt veroorzaakt door de activering van onverteerd gliadine om een ​​auto-immuunrespons te induceren. Dit leidt tot een verhoogde darmpermeabiliteit en een verstoorde barrièrefunctie. Nieuw bewijs suggereert dat de micro-organismen in het maagdarmkanaal een rol kunnen spelen bij het ontstaan ​​van coeliakie.

Eerdere studies van de MIBRC-groep en anderen hebben aangetoond dat menselijke organoïden "een genexpressie behouden die de expressie van het weefsel van oorsprong recapituleert, waaronder een zieke toestand, " schrijven de auteurs. Door middel van RNA-sequencing, de nieuwe bevindingen valideren het organoïde model als een "trouw in vitro-model voor coeliakie, ' zegt Senger.

Met behulp van volledige transcriptoomanalyse, de onderzoekers identificeerden 472 genen die anders gereguleerd zijn in organoïden die coeliakie weerspiegelen dan in niet-coeliakie-controleorganoïden. Deze omvatten nieuwe genen die geassocieerd zijn met epitheliale functies die verband houden met de pathogenese van coeliakie - inclusief onderhoud van de darmbarrière, stamcelregeneratie en aangeboren immuunrespons. Een tweede bevinding van de studie toont aan dat bioproducten die zijn afgeleid van darmmicro-organismen kunnen worden gebruikt om de epitheliale respons op gluten te wijzigen, een bevinding die zou kunnen leiden tot toekomstige behandelingsstrategieën.

"Deze resultaten bevestigen onze hypothese dat genen en blootstelling aan gluten noodzakelijk maar niet voldoende zijn, aangezien veranderingen in zowel de samenstelling als de functie van het darmmicrobioom ook nodig zijn om over te schakelen van genetische aanleg naar klinische uitkomst, zoals blijkt uit onze gegevens, " zegt Alessio Fasano, MD, directeur van het Mucosal Immunology and Biology Research Center en co-senior auteur.

Senger voegt toe, "Wij zijn van mening dat onze waarnemingen een belangrijke verschuiving betekenen in de studie van coeliakie. We zijn ervan overtuigd dat we met voldoende financiering belangrijke doelen kunnen bereiken, waaronder de ontwikkeling en implementatie van high-throughput screenings van geneesmiddelen om snel nieuwe behandelingen voor patiënten te identificeren en de organoid repository om complexere modellen te ontwikkelen en een gepersonaliseerde behandeling na te streven."

• Nieuwe minimaal invasieve afslankprocedure laat veelbelovende resultaten zien
• Het transplanteren van darmbacteriën van stressgevoelige ratten verandert het gedrag,