PLoS ONE: Fase II Study Evaluering 2 doseringsplanene av Oral Foretinib (GSK1363089), cMET /VEGFR2 hemmer, hos pasienter med metastatisk adenokarsinom Cancer

Abstract

Formål

De reseptorer for hepatocytter og vaskulære endotelceller vekstfaktorer (MET og henholdsvis VEGFR2,) er kritiske onkogene meklere i adenokarsinom i ventrikkel. Hensikten er å undersøke sikkerhet og effekt av foretinib, en muntlig multikinasehemmer inhibitor målretting MET, RON, AXL, TIE-2, og VEGFR2 reseptorer, for behandling av metastatisk adenokarsinom i ventrikkel.

Pasienter og metoder

Foretinib sikkerhet og toleranse, og objektiv responsrate (ORR) ble evaluert hos pasienter som bruker intermitterende (240 mg /dag, 5 dager hver 2. uke) eller daglig (80 mg /dag) doseringsskjemaer. Tretti evaluerbare pasienter ble nødvendig for å oppnå alpha = 0,10 og beta = 0,2 for å teste alternative hypotesen at mono foretinib ville resultere i en ORR på ≥25%. Opp til 10 flere pasienter kunne inkluderes for å sikre minst åtte med MET
forsterkning. Trene seg studiene inkluderte svulst MET
forsterkning, MET signalering, farmakokinetikk og plasma biomarkører for foretinib aktivitet

Resultater

Fra mars 2007 til oktober 2009, 74 pasienter ble inkludert.; 74% menn; median alder 61 år (range, 25-88); 93% hadde tidligere fått behandling. Best responderte med stabil sykdom (SD) i 10 (23%) av pasientene som fikk periodisk dosering og fem (20%) som fikk daglig dosering; SD varighet var 1.9-7.2 måneder (median 3,2 måneder). Av 67 pasienter med tumorprøver, 3 hadde MET
forsterkning, en av dem hadde SD. Behandlingsrelaterte bivirkninger forekom hos 91% av pasientene. Utbredelsen av hypertensjon (35% vs. 15%) og forhøyet aspartataminotransferase (23% vs. 8%) var høyere med periodisk dosering. I begge pasienter med høyt baseline tumor fosfor-MET (pMET), den pMET: total MET protein ratio redusert med foretinib behandling

Konklusjon

Disse resultatene indikerer at få mage karsinom er drevet utelukkende av. MET og VEGFR2, og understreker mangfoldig molekylære onkogenese av denne sykdommen. Til tross for bevis på MET hemming av foretinib, mono foretinib manglet effekt hos uselekterte pasienter med magekreft med spredning

Trial Registrering

ClinicalTrials.gov NCT00725712

Citation. Shah MA , Wainberg ZA, Catenacci DVT, Hochster HS, Ford J, Kunz P, et al. (2013) Fase II Study Evaluering 2 doseringsplanene av Oral Foretinib (GSK1363089), cMET /VEGFR2 Sperre, hos pasienter med magekreft med spredning. PLoS ONE 8 (3): e54014. doi: 10,1371 /journal.pone.0054014

Redaktør: Jose Luis Perez-Gracia, universitetsklinikken i Navarra, Spania

mottatt: 02.07.2012; Godkjent: 05.12.2012; Publisert: 14 mars 2013

Copyright: © 2013 Shah et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres

Finansiering:. Midler til denne studien ble gitt av GlaxoSmithKline. Finansiører var nært involvert i studiedesign, datainnsamling og analyse. De hadde ingen rolle i beslutningen om å publisere, men de var involvert i manuskriptet forberedelse

Konkurrerende interesser:. Dr. Kallender, Dr. Martin, Dr. Y. Liu, Dr. Gagnon Dr. L. Liu, Dr. Gilmer er ansatt i, og har eierandel i GlaxoSmithKline. Dr. Keer er ansatt i FivePrime Therapeutics Inc. med eierandel i Exelixis. Redaksjonell støtte i form av utvikling av utkast disposisjon, utvikling av manus første utkast, montering tabeller og figurer, sortering forfatterens kommentarer, språkvask og henvisning ble gitt av Ann Sherwood, PhD fra CONNEXION Healthcare, Newtown, PA, og ved MEDITECH Media, Manchester , Storbritannia, og ble finansiert av GlaxoSmithKline. Det finnes ingen patenter, produkter under utvikling eller markedsført produkter å erklære. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikk på deling av data og materialer, som beskrevet på nettet i veiledningen for forfatterne.

Innledning

Magekreft (GC) er den fjerde vanligste kreftformen i verden [1], [2], med anslagsvis 990.000 nye tilfeller og 730.000 dødsfall forekommer hvert år [3], til tross for dens utbredelse, narkotika utvikling for GC har ligget bak utviklingen observert i andre kreftformer [4], med median overlevelse av < 1 år for avansert sykdom [5]. Siste suksess i målretting human epidermal vekstfaktor-reseptor 2 (HER2) i GC [6] gir håp for lignende suksess med andre molekylære mål.

reseptortyrosinkinaser (RTK) MET og vaskulær endotelial vekstfaktor reseptor 2 ( VEGFR2 /KDR) dukker terapeutiske mål i adenokarsinom i ventrikkel. MET, reseptoren for hepatocytt vekstfaktor (HGF), er en sentral formidler av tumorcellevekst, overlevelse og motilitet [7]. MET
forsterkning har blitt demonstrert i 5-23% av primære tumorer gastriske [8] - [14], og er assosiert med dårlig prognose [8], [9], [14]. I GC cellelinjer, MET
forsterkning er forbundet med nærværet av homogene fargeområdene, noe som indikerer målrettet forsterkning og foreslå sårbarhet for MET-inhibering [15]. En aktive MET
mutasjon i GC har også blitt rapportert [16]. MET protein overekspresjon korrelerer med økt dybde på tumorinvasjon og metastatisk potensial [17], [18]. VEGFR2 formidler endotelceller migrasjon, spredning og overlevelse [19], [20], og MET og VEGFR2 samarbeider for å fremme neoangiogenesis [20]. RON, en MET-relaterte RTK, ble nylig funnet å være sterkt uttrykt i 74% av GC-tumorer [14]. MET ble sterkt uttrykt i 43% av RON-uttrykker svulster, og co-uttrykk var prediktiv av dårligere total overlevelse (OS) enn overekspresjon av RON alene [14].

Foretinib er en muntlig, små-molekyl multikinasehemmer inhibitor som er rettet mot MET, RON, AXL, TIE-2 og VEGFR2 reseptorer med høy in vitro
affinitet [21], [22]. Foretinib binder seg dypt i adenosintrifosfat lomme av sine mål, noe som resulterer i konformasjonsendring og kinase-hemning [20], [21]. I prekliniske studier foretinib hemmet tumorcelle-proliferasjon, invasjon og tumor angiogenese [20], [21]. I fase I evalueringen muntlig foretinib 240 mg daglig i 5 dager hver 2-ukers syklus (periodisk dosering) og 80 mg daglig (kontinuerlig dosering) ble godt tolerert og viste foreløpige bevis på anti-tumor aktivitet hos pasienter med solide tumorer [23 ], [24]. Farmakodynamiske (PD) studier utført på serietumorbiopsiprøver i tre pasienter som fikk intermitterende doser foretinib viste også redusert AKT og ERK-fosforylering følgende foretinib dosering [23]. Data fra en fase II og en fase I /II-studien viste tegn på svulst regresjon hos pasienter med papillær nyrekreft [25], [26], og leverkreft [27], henholdsvis. Foretinib ble generelt godt tolerert i disse populasjonene.

Basert på publiserte bevis for onkogene MET og VEGFR2 signalering i GC, og MET sti hemming i fase I foretinib evaluering, vi undersøkte sikkerhet og effekt av mono foretinib i behandling av tidligere behandlet metastatisk adenokarsinom i ventrikkel. Vi har i tillegg analyseres forholdet mellom farmakokinetikk (PK) og PD-profiler og anti-tumor effekt, og sammenlignet med sikkerhet og effekt for intermitterende i forhold til daglig doseringsregime. Som trene seg mål, vurdert vi MET
forsterkning og MET målretting med foretinib i avansert GC.

Pasienter og metoder

Protokollen for denne rettssaken og støtte CONSORT sjekkliste er tilgjengelig som støtte informasjon; se Sjekkliste S1 og protokoll S1.

Pasienter

Denne studien ble utført i samsvar med god klinisk praksis og fulgt gjeldende pasient krav til personvern og Helsinkideklarasjonen. Studien protokollen ble godkjent av det medisinske etiske komiteer i det hele tatt deltakende institusjoner, og pasienter gitt skriftlig informert samtykke før deltakelse. En liste over alle deltakende institusjoner og deres medisinske etiske komiteer er gitt i vedlegg S1.

Første pasient valgbarhet (mars 2007) inkluderte histologisk bekreftet, dårlig differensiert, avansert eller metastatisk adenokarsinom i ventrikkel, inkludert signetring celle GC og ikke -squamous, ikke-sarcomatous svulster i gastroøsofageal krysset (GEJ). I april 2008 ble studieprotokollen endres til å omfatte pasienter med moderat og godt differensierte mage /gastroøsofageale overgang svulster og pasienter med distale esophageal adenokarsinomer. Pasientene måtte ha målbar sykdom per Response evalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) (versjon 1.0) [28], Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) funksjonsstatus 0-2 og adekvat nyre-, lever-, hematologisk og adrenokortikal funksjon. Personer med kjente hjernemetastaser, eller mer enn tre linjer med før cytostatika for lokalavansert eller metastatisk sykdom ble ekskludert.

Studiedesign og behandling

Dette var en enkelt-arm, multisenter, fase II studie som undersøker sekvensielt to doseringsregime av oral foretinib bisfosfat (heretter kalt foretinib): intermitterende (240 mg /dag i 5 påfølgende dager hver 2. uke) og daglig dosering (80 mg /dag i løpet av hver to-ukers syklus). Daglig dosering kohort innmelding påbegynt etter innmelding inn i periodisk dosering kohorten ble gjennomført. Laboratorie evalueringer og fysiske undersøkelser ble utført før hver to-ukers doseringssyklus for begge kohorter, og svulster ble vurdert etter 8 ukers behandling og ca hver 8. uke. Sikkerhetsmessige vurderinger var planlagt 30, 90 og 180 dager etter siste foretinib dose.

effektresultatmål

Den primære effekt ble objektiv responsrate (ORR) definert som andelen av fag for hvem beste objektiv respons var påvist full respons eller bekreftet delvis respons etter RECIST [28]. Sekundære effekt tiltakene var progresjonsfri overlevelse (PFS), sykdomsstabilisering hastighet, varighet av stabil sykdom (SD) og OS.

Sikkerhets utfallsmål

toksisitet grad av bivirkninger (AES) og laboratorievariabler ble definert i henhold til National Cancer Institute Common Terminologi Kriterier for bivirkninger (CTCAE) versjon 3.0.

samsvarende studier

samsvarende mål var å vurdere MET
genamplifisering i GC, for å bestemme responsen på foretinib av tumorer som bærer MET
forsterkning, for å vurdere foretinib målretting av MET og for å evaluere potensielle biomarkører for plasma foretinib aktivitet. Analyse av MET
forsterkning på 7q31 ble utført på arkiv eller nylig utarbeidet parafininnstøpte tumor biopsier av fluorescerende in situ
hybridisering (FISH) analyse (CarisDX, Phoenix, Arizona). Polysomy ble differensiert fra genamplifisering ved hjelp av forholdet mellom ≥2 for gjennomsnittlig eksemplar antall MET Hotell og CEP 7 (kromosom 7 centromeric markør). PD markører for klinisk aktivitet (f.eks fosfor-MET [pMET]) ble vurdert i parvise ferske svulst biopsiprøver tatt ved baseline og 5-8 dager etter start foretinib behandling i det daglige kohorten.

Plasma PK nivåer av løselig MET (Smet), HGF, løselig VEGFR2 (sVEGFR2) og VEGF-A ble vurdert ved hjelp Elektrokjemiluminescensanalysen to-site immunanalyser (Meso Scale Discovery, Gaithersburg, MD). Plasmaprøver ble analysert for foretinib ved bruk av en analysemetode basert på væske-væske-ekstraksjon, etterfulgt av høy ytelse væskekromatografi /massespektrometri-analyse.

MKN-45 human gastrisk karsinom xenograft-studier.

kvinnelige atymiske nakne mus ble plassert i Piemonte Research Center i samsvar med anbefalingene fra NIH guide for pleie og bruk av forsøksdyr.

xenotransplantater ble etablert ved subkutan implantasjon av 1 × 10 ^{7 MKN- 45 celler suspendert i 50% Matrigel inn i de riktige flankene av testmusene. Tumorvolumer ble beregnet ved hjelp av ligning (l × w 2) /2, hvor l og w refererer til de større og mindre dimensjoner hentet fra kalibermålinger på de angitte dager etter implantasjon. For effektstudier, begynte behandlinger når gruppe bety svulstvolum nådd ~180 mm 3. Bæreren for foretinib er 1% hydroksypropylmetylcellulose (lav viskositet, E3): 0,2% SLS (natriumlaurylsulfat, HPLC-kvalitet): 98,8% vann. Mus som bærer MKN-45 gastriske tumorer (n = 10 per gruppe) ble behandlet med bærer eller foretinib en gang per dag (qd) i 21 dager ved 6 mg /kg eller 10 mg /kg, eller med 30 mg /kg annenhver dag ( q2d) i 42 dager eller venstre ubehandlet. Den Kruskal-Wallis med Dunn post-hoc statistiske testen ble utført}

* P
. ≪ 0,05 ble betraktet som signifikant

For pMET /MET og PK analyser, naken. mus med MKN-45 tumorer som måler 200 til 300 mm ^{3 i størrelse mottok bærer, foretinib eller pazopanib oralt en gang daglig i 3 dager. Foretinib ble kvantifisert ved HPLC-MS /MS i plasmaprøver samlet inn i løpet av 24-timers prøveperioden etter tre påfølgende daglige doser. Svulster ble høstet 1, 2, 4, 8 eller 24 timer efter siste dosering. Fosforylering av MET i MKN-45-tumorer ble bestemt ved immunoutfelling med anti-MET-antistoff (Cell Signalingĸ7), etterfulgt av immunblotting med anti-fosfotyrosin-antistoff (Sigma # P5872) og, i parallell, med anti-MET-antistoff (Invitrogen-2257). Bilder ble visualisert og kvantifisert både på 700 og 800 kanaler ved hjelp av LI-COR Odyssey Infrared Imaging System. Prøvene ble også analysert ved hjelp av to-site Elektrokjemiluminescensanalysen immunologiske analyser for total MET og pMET. Data ble analysert statistisk med tosidig t-test, der P
< 0,01 ble betraktet som signifikant}

Plasma Sampling Tidsplan for Smet, HGF, sVEGFR2 og VEGF-A _165..

For pasienter som får intermitterende dosering, plasmaprøver ble oppsamlet før dosering og 4 timer etter dosering på dag 1, 5, 43 og 47, og pre-dose bare på dager 15 og 29. For pasienter i daglige doserings kohort, ble plasmaprøver oppsamlet før dosering og ved 4 timer etter dosering på dag 1, 8, og 15, og pre-dose bare på dager 29 og 43. uke en pre-dose prøve ble betraktet som basis for begge kullene.

FISH.

Seksti kjerner ble analysert ved fiske med BAC bakteriell kunstig kromosom sonde inneholder hele MET
genet (merket med rød Cy3) og en cent 7-spesifikk sonde, CEP7 (merket med SpectrumGreen), fra Molecular Profilering Institute, nå CarisDx (Phoenix, Arizona). Celler ble analysert fra et minimum på to forskjellige områder av metastatiske tumor prøven. MET
forsterkning ble definert som følger: andel på minst to for den gjennomsnittlige kopi antall MET Hotell og CEP7 over minst 60 celler eller noen celler som inneholder flere kopier av MET
genet i homogent farge regioner utført av Caris Dx (Phoenix, Arizona).

Met funksjonell Profiling.

Prometheus Laboratories (San Diego, California) utført funksjonell profilering av MET. Protein lysatene ble fremstilt i henhold til Prometheus standard prosedyre. I korthet hver tumorprøve ble behandlet med 10x volum av "Protein senere" lyseringsbuffer, etterfulgt av homogenisering vev. Supernatanter ble samlet opp etter sentrifugering av vev homogenatet ved 16.000 rpm i 15 minutter ved 4 ° C. Proteinkonsentrasjoner ble bestemt ved å bruke BCA-analyse. Protein lysater ble alikvotert og lagret ved -70 ° C før analyse COPIA. MET aktivering og uttrykk ble profilert bruker COPIA, en multiplekset, nærhet baserte samarbeids immunoassay plattform (COPIA, Prometheus Laboratories, San Diego, California). Immunohistologi Evalueringen ble utført ved hjelp av deler laget av de tilgjengelige oktober-innvevde vev.

Farmakodynamiske biomarkør analyser.

Elektrokjemiluminescensanalysen to-site immunanalyser for HGF og Smet ble utviklet ved hjelp av kommersielt tilgjengelige reagenser som beskrevet tidligere ( Athauda et al., 2006). Analysesett for tilsvarende analyse av plasma sVEGFR2 og VEGF nivåer ble hentet fra Meso Scale Discovery (Gaithersburg, MD). VEGF-A analysesystem som brukes gjenkjenner VEGF-A isoformene 165 og 121 med tilsvarende affinitet; Det gjenkjenner ikke VEGF familiemedlemmer PlGF eller VEGF-D. Anerkjennelse av VEGF-B eller C er ikke fastslått. Standardkurver laget ved hjelp av rensede rekombinante proteiner ble inkludert i hver 96-brønners plate, og alle analysene hadde en samlet variasjonskoeffisienten for < 10%. Alle prøver og standarder ble analysert in triplo. Rådata ble bearbeidet og analysert ved hjelp av Microsoft Excel (2008 for Mac) og GraphPad Prism (V5.0) programvarepakker.

Statistical Analysis

For hver doseringsplan, studien ble drevet for alternativ hypotese at Orr med foretinib ville være minst 25% mot nullhypotesen om at det er mindre enn 10% (H _{0: p o≤0.10 vs. p a≥0.25). For å oppnå en type I feil rate på mindre enn 0,10 og minst 80% strøm, innmelding av 30 evaluerbare pasienter ble planlagt i hver årsklasse. Utvalgsstørrelsen var basert på en binomisk fordeling beregning av eksakte sannsynligheter for feilrater under null og alternative hypoteser. Dersom færre enn åtte av de evaluerbare pasientene hadde MET
-amplified svulster, opptil 10 ekstra evaluerbare pasienter kunne inkluderes til totalt 40 pasienter.}

Sikkerhetspopulasjonen inkluderte alle pasienter som fikk ≥1 dose av stoffet. Effektendepunktene ble analysert hos pasienter som hadde en baseline og post-baseline svulst vurdering, og fikk ≥75% av protokoll mandat doser i løpet av de første 8 ukene av behandlingen, eller som, før du fullfører de første 8 ukene, avviklet foretinib grunn til legemiddelrelatert toksisitet eller progressiv sykdom.

antall (%) av pasienter med objektiv respons og SD ble oppsummert inkludert 95% konfidensintervall. Time-til-event endepunkter, inkludert 95% konfidensintervall, ble oppsummert ved hjelp av Kaplan-Meier metoder.

samsvarende analyser inkludert korrelasjon av foretinib eksponering med tiltak av sikkerhet og effekt. Foretinib eksponering ble definert som den pre-dosekonsentrasjon på dag 5 for den intermitterende kullet og minimumskonsentrasjonen på dag 15 for den daglige kullet. Robust logistisk regresjonsanalyse ved hjelp av MM-estimering og påfølgende Monte Carlo-simuleringer ble brukt til å evaluere forholdet mellom foretinib eksponering og prosentvis endring i tumorstørrelse på nadir. Fordi PK prøvetaking tidspunkter representerer ulike eksponeringstiltak for hver doseringsregime, ble effekt analyser gjøres separat for hver diett.

For plasmanivået av Smet, sVEGFR2, VEGFA og HGF, men da baseline og endring fra baseline ble analysert på hvert tidspunkt ved hjelp av variansanalyse, og deres forhold til plasma foretinib konsentrasjon og klinisk effekt (summen av lengste diameter [SLD], PFS og RECIST respons) ble undersøkt ved hjelp av Spearman analyse. Korrelasjon mellom plasma PD, dosering og plasmakonsentrasjoner av foretinib, og PFS og RECIST svar henholdsvis ble testet ved hjelp av proporsjonal farer og logistisk regresjon.

Resultater

Pasienter

Fra mars 2007 til oktober 2009, 74 pasienter ble tatt fra 15 deltakende amerikanske sentre: 48 i periodisk dosering kohort og 26 i daglig dosering kohort (figur 1). Demografi og pasientens egenskaper er gitt i tabell 1. Sixty-ni pasienter (44 i det periodiske kohort, 25 i den daglige kohorten) ble evaluert for effekt. Merk, innmelding i den daglige kohorten stoppet da det ble klart at den primære effektendepunktet ikke ville bli oppfylt, og at rekruttering av ytterligere 10 pasienter ville ikke gi et betydelig antall Met-
forsterket pasienter.

De fleste pasientene var menn, hvit ikke-spanske, med dårlig differensierte svulster (en tredjedel Lauren diffuse histologi). Ninety-tre prosent av pasienter som tidligere ble behandlet; median antall tidligere anticancer terapi var en, område (1-3), vanligvis inkludert et fluorpyrimidin (96%), platina (84%) eller docetaxel (46%). Tre pasienter hadde MET
genamplifisering og ytterligere 22% hadde økt kopiantall på grunn polysomy.

Effekt

Som vist i tabell 2, ingen pasienter i enten kohort oppnådd en komplett eller partiell respons. Ti (23%) evaluerbare pasienter i intermitterende kohort og fem (20%) evaluerbare pasienter i den daglige kohorten hadde en beste resultatet av SD. Varigheten av SD (Fig S2A i File S1) varierte fra 1,91 til 7,16 måneder, median varighet på 3,2 måneder. Fossen tomt for respons (figur 2) antyder beskjeden aktivitet observert med mono foretinib i tidligere behandlet avansert eller metastatisk GC.

Det var ingen tumorrespons i de tre pasienter med MET
genet forsterkning; En pasient fikk SD (2,1 måneder). En annen MET
-amplified Pasienten ble ikke evaluert for tumorrespons, etter å ha avviklet foretinib grunn av forhøyet alaninaminotransferase (ALAT) og aspartataminotransferase (AST) før svulsten vurderingen ble utført. Den tredje MET
-amplified pasient hadde progressiv sykdom. Alle tre pasientene var i intermitterende kohort. Estimert median PFS var 1,7 måneder (95% KI: 1,6-1,8 måneder) Totalt (1,6 måneder i intermitterende kohort, 1,8 måneder i det daglige kohort). Estimert median OS var 7,4 måneder med periodisk dosering og 4,3 måneder med daglig dosering (Fig. S2B i File S1).

Sikkerhet

Tabell 3 lister behandlingsrelaterte bivirkninger rapportert hos ≥10% fag samlet. Den intermitterende kohorten viste en høyere forekomst av hypertensjon, diaré, og ALAT og ASAT forhøyelser sammenlignet med den daglige kohort. De fleste behandlingsrelaterte bivirkninger var av mild alvorlighetsgrad (< grad 3). Ti dødsfall skjedde under behandling eller innen 30 dager etter den siste foretinib dose; åtte pasienter døde på grunn av sykdomsprogresjon, en pasient med tidligere hjertesykdom døde av hjertestans anses relatert til foretinib, og en pasient død uten klar årsak ble ansett som mulig relatert til foretinib. Denne pasienten ble funnet hjemme og en dødsårsaken ble ikke konstatert.

PK og PD

Mus xenograft studier ved hjelp av menneske GC-avledet MET
-amplified cellelinje MKN-45 viste doseavhengig blokade av tumorvekst som sammenfalt med betydelig, varig hemming av tumor pMET nivåer (Figur S1 i File S1). Forholdet mellom foretinib PK (dvs. trau prøver) og tumorstørrelse for hver gruppe er vist i figur S3 i File S1. Sammenkoblede tumorbiopsiprøver ble samlet ved utgangspunktet og ved 5 til 8 dager etter behandlingsstart med foretinib i slutt ni pasienter inkludert i den daglige kohort. Fem pasienter hadde paret vev biopsiprøver tilstrekkelig for analyse av MET aktivering (pMET /total MET) og MET sti hemming. Av disse fem, to hadde høye nivåer av pMET ved baseline, som ble vesentlig redusert etter behandling foretinib (mer enn 5 gangers reduksjon i pMET /totalt MET-forhold). Til tross for dette, både pasienter hadde progressiv sykdom på deres første på-behandling scan.

For å vurdere foretinib aktivitet, plasmanivåer av Smet, HGF, sVEGFR2 og VEGF-A ble målt ved oppstart og under behandlingen videre. Median konsentrasjoner av Smet, sVEGFR2 og VEGF-A endret seg betydelig i løpet av første doseringsintervall i intermitterende kohort (Figur 3 og Tabell S1 i File S1). Median Smet og VEGF-A-nivåer korrelert med økningen i plasma foretinib (Fig. 2A, B og C), mens median sVEGFR2 (fig. 2D) ble redusert i løpet av dette intervallet. Median nivåer av Smet og VEGF-A i intermitterende kohort redusert over den påfølgende ni-dagers narkotika ferie (data ikke vist), noe som tyder på en kortsiktig effekt av foretinib. Median HGF nivåer har også økt i løpet av doserings perioder og redusert i løpet av behandlingsdager, men økte betydelig bare i løpet av perioden fra baseline til dag 47 ( P
< 0,0009). I motsetning til sirkulerende nivåer av sVEGFR2 sunket jevnt og betydelig over 47-dagers periode ( P
< 0,0001). Plasmakonsentrasjoner av disse markørene ikke korrelerer med RECIST svar; ble imidlertid observert beskjeden, men signifikant korrelasjon mellom tumorbyrde i uke 8 (SLD) og Smet nivå (Spearman R
= 0,5441, P
= 0,0049), og VEGF-A-nivå (Spearman R
= 0,6216, P
= 0,0012), henholdsvis (figur 4).

Diskusjoner

GC er en aggressiv og vanlig sykdom som ny terapi er desperat behov. Vi undersøkte effekten av mono foretinib, en roman muntlig hemmer av MET, RON, AXL, TIE-2 og VEGF2R RTK, hos pasienter som tidligere er behandlet for metastatisk GC. Som den første klinisk evaluering av MET hemming i GC, ble viktige konklusjoner trukket fra denne studien. Vi viser at målretting MET veien kan være trygt og godt tolerert hos pasienter med avansert sykdom. De vanligste foretinib relaterte bivirkninger (tretthet, hypertensjon og gastrointestinale problemer) var lett håndterlig. De vanligste foretinib relaterte unormale laboratorieverdier (forhøyet ALAT og ASAT) var asymptomatiske. Hypertensjon, en dosebegrensende AE ​​for foretinib, antas å resultere fra sin anti-VEGFR aktivitet. Minimal anti-tumor aktivitet ble sett med mono foretinib, til tross for bevis på target engasjement og vev bevis for målet hemming.

De to doserings kohorter lik sikkerhetsprofil. Hvor disse var forskjellig, var frekvensen av AES var generelt lavere i daglig sammenlignet med den intermitterende kohort. Selv om begge kullene viste tegn på vei inhibering, ingen viste signifikant anti-tumor-aktivitet. OS numerisk forbedret i den intermitterende kullet sammenlignet med den daglige kohort. Grunnen til dette er uklart, men pasientpopulasjoner skilte og antall pasienter i den daglige kohorten var liten.

Vi registrerer at færre enn 5% av pasientene i vår studie viste MET
forsterkning. Dette er lavere enn 5% til 23% frekvensestimater som er rapportert tidligere for GC tumorprøver [8] - [14]. I kontrast, økt MET
genkopitallet grunn polysomy 7 (dvs. ≥3 MET
genkopier over 60 cellekjerner av fisk) forekom hos 27% av våre studiepopulasjonen. Våre funn er i samsvar med en annen fersk evaluering av MET
genamplifisering i lokaliserte GC [29] og spår at en lav prosentandel av GCer er drevet av MET
genamplifikasjon.

den minimal effekt observert med foretinib tross PK og PD bevis for målet hemming foreslår videre at MET signale ikke kan være avgjørende i de fleste GC tilfeller uten MET
forsterkning. Doseringsplanene og serum foretinib nivåer i denne studien var lik de som ble observert i en fase II studie av foretinib for behandling av papillær nyrecellekreft, hvor effekten av mono foretinib ble rapportert [30] (og D. Bottaro, personlig kommunikasjon ), noe som tyder på at serumkonsentrasjoner som trengs for å tilstrekkelig hemme foretinib RTK mål ble oppnådd. PD bevis indikerer at foretinib gjorde hemme MET fosforylering og nedstrøms signalering hos pasienter med høy baseline MET fosforylering. Mangelen på tumorrespons hos disse pasientene og i lite antall pasienter med Met-
forsterket svulster tyder på at mage svulster er avhengige av onkogene andre enn, eller i tillegg til, MET signalveier.

Forsterkende denne konklusjonen, ble hurtige og betydelige økninger i plasma VEGF-A-konsentrasjoner observert under doseringsperioder i den intermitterende dosering gruppe, i samsvar med den rapporterte "klasse effekten" av små-molekyl-inhibitorer VEGFR [31], [32]. Disse plasma VEGF endringene indikerer en systemisk reaksjon på narkotika og forekommer maksimalt ved doser som gir optimal mål kinase dekning [32], [33]. Det faktum at foretinib hemmer MET og VEGFR med lignende potens, og at vi har observert en lignende PD endring i Smet, foreslår videre at tilstrekkelige MET hemmende nivåer av foretinib ble oppnådd. Videre økning av VEGF-A og Smet signifikant korrelert med tumorbelastning (fig. 3), noe som tyder på at endringer i disse PD markørene reflektere tumor-relatert foretinib inhibering. Den betydelige negative modulering av plasma sVEGFR2 nivåer er også i overensstemmelse med en tidligere klinisk studie med en VEGFR inhibitor som viste anti-tumoraktivitet [33]. Dermed blir vesentlige endringer i plasma VEGF-A, Smet og sVEGFR2 observert her er forenlig med effektiv target kinase engasjement og hemming. Fordi median svulst SLD ikke endret i løpet av studien, er det fortsatt uklart om de langsiktige markør observerte endringene for Smet, VEGF-A og sVEGFR2 var knyttet delvis til tumorbyrde. Den signifikant korrelasjon mellom uke 8 svulst SLD og Smet eller VEGF-A nivåer kan foreslå et slikt forhold og garanterer videre etterforskning.

Det er også mulig at onkogene MET signalering i GC er dynamisk og at MET hemming kan overvinnes ved aktivering av andre signalveier. For eksempel har HER kinaseaktivering vist seg å overvinne MET tyrosin kinase hemming på MET
onkogen-avhengige GC prekliniske modeller [34]. Omvendt kan EGFR hemming overvinnes ved MET sti aktivisering gjennom MET
forsterkning [35], noe som tyder på at disse banene kan redundant aktivere AKT og fremme celle overlevelse. HER2 er overuttrykt eller amplifisert i 20% av mage tumorer og er prediktive for effektivitet trastuzumab [6], som tyder på at dette kan gi en rute til tumorcelleoverlevelse som omgår MET inhibering i en signifikant andel av pasienter med GC. For å vurdere mulige resistensmekanismer, CEPERO et al. eksponert humane tumorceller som ble "MET-avhengige" til økende konsentrasjoner av to forskjellige MET-hemmere [36]. Celler som utviklet resistens mot disse stoffene ervervet MET
forsterkning og påfølgende overekspresjon av vill type KRAS
, noe som tyder på at disse endringene kan representere en generell motstand mekanisme [36]. Foretinib kan være mer effektivt hvis det gis på et tidligere stadium av sykdommen for å hindre invasjon og metastase kjente prekliniske effekter av foretinib.

I sammendraget, er dette den første studien for å evaluere MET, RON, AXL, TIE-2 og VEGFR2 hemming i GC. Mono foretinib viste minimal anti-tumor aktivitet i denne umarkert, tidligere behandlet, avansert eller metastatisk GC befolkningen. Selv hos pasienter som var Met-
forsterket eller viste forhøyet pMET og bevis for hemming på behandlingsbiopsiprøver, ble mono foretinib ikke forbundet med betydelig tumorregresjon.

• PLoS ONE: Targeting CDH17 Undertrykker tumorprogresjon hos Gastric Cancer av Downregulating Wnt /β-catenin Signa
• PLoS ONE: Casticin forsterker TRAIL apoptose av magekreft cellene gjennom endoplasmic nettet Stress