Ny studie kan belyse inflammatorisk tarmsykdom

Forskere har funnet en uventet synergi mellom et T-celle stimulerende protein-ICOS-liganden-og interleukin-10, et immunregulerende cytokin, for å forhindre inflammatorisk tarmsykdom hos mus.

Studien vil hjelpe forståelsen av, og fremtidig forskning på, denne immunforstyrrelsen, som inkluderer Crohns sykdom og ulcerøs kolitt. Omtrent 1,6 millioner amerikanere har inflammatorisk tarmsykdom.

Interleukin-10, eller IL-10, var allerede kjent som en viktig aktør for å forhindre tarmbetennelse ved å etablere og opprettholde immun homeostase i tarmen, hvor det er avgjørende for verten å ha en fredelig sameksistens med normale tarmmikrober, mens immunsystemet fortsatt står vakt mot patogener. IL-10 produseres av CD4+ T-regulerende celler i tarmen.

ICOS ligand, eller ICOSL, uttrykkes på B -celler og dendritiske celler i immunsystemet, og det bidrar til å kontrollere aktivering og differensiering av T-celler, to trinn i vertens immunrespons mot mikrober og mikrobielle patogener. Både IL-10 og ICOSL har kjente risikoalleler for inflammatorisk tarmsykdom, men deres synergistiske interaksjon var ikke kjent.

Forskningen, publisert i Prosedyrer fra National Academy of Sciences, ble ledet av Craig Maynard, Ph.D., assisterende professor ved University of Alabama ved Birmingham Department of Pathology.

Samlet sett, våre data identifiserer en synergi mellom to inflammatoriske tarmsykdomsrelaterte veier-T-celle-avledet IL-10 og ICOSL-avhengige antikommensale antistoffer-som fremmer mutualisme med tarmmikrobiota. Dessuten, vi identifiserer ICOSL-mangel som en effektiv plattform for å utforske funksjonene til antikommensale antistoffer i vertsmikrobiota-gjensidigisme. "

Craig Maynard, PhD, Assisterende professor, Institutt for patologi, University of Alabama i Birmingham

Hos mennesker, fullstendig mangel på ICOSL eller ICOS -reseptoren som ICOSL binder seg til forårsaker en kombinert immunsvikt med gjentatte bakterielle og virusinfeksjoner. I motsetning, mus med ICOSL- eller ICOS-reseptormangel opprettholder sunn tarmhomeostase under spesifikke patogenfrie forhold.

I den nåværende studien, UAB-forskerne fant at ICOSL-mangelfulle mus-i likhet med ICOS-reseptormangel Mus Maynards gruppe tidligere har studert-hadde økte frekvenser og antall IL-10-produserende CD4+ T-celler, spesielt i den proksimale kolon.

Når forskere forbigående tømte de IL-10-produserende cellene i ICOSL-mangelfulle mus, de så en slående endring - den raske starten på alvorlig betennelse i det proksimale kolon.

Mens antallet IL-10-produserende CD4+ T-celler ble økt hos ICOSL-mangelfulle mus, antall kolonassosierte T-follikulære hjelperceller og plasmaceller som produserer immunglobulin A og immunglobulin G, eller henholdsvis IgA og IgG, ble redusert.

Musene hadde også dramatiske reduksjoner i antistoffer mot normale tarmmikrober, som inkluderte en begrenset anerkjennelse av antigener involvert i utviklingen av inflammatorisk tarmsykdom. Disse inkluderte flagellinantigener avledet fra flere medlemmer av familien Lachnospiraceae.

Disse bakteriene er kjent for å berike i slim-assosierte samfunn i tarmen, og pasienter med Crohns sykdom har antistoffer mot to av Lachnospiraceae flagellin -antigenene.

Musene hadde også reduserte IgA- og IgG -antistoffer som målrettet mot antigener fra flere arter av anaerobe bakterier som er kjent for å være assosiert med aktiv inflammatorisk tarmsykdom.

Samtidig ablasjon av begge veier, ICOSL og IL-10, hos nyfødte mus forårsaket alvorlig kolitt med tegn på sykdom allerede i fire uker, hvis musene ble fostret med ICOSL-mangelfulle demninger.

Derimot, denne tidlige tarmbetennelsen ble forsinket da de nyfødte musene ble fostret av ICOSL-tilstrekkelige demninger, viser en beskyttende rolle for mors antistoffer.

Maynard sier at de samlede resultatene antyder at induksjon av ICOSL-avhengige antistoffer og T-celle-avledet IL-10 kan være samtidige vertstilpasninger til den mikrobielle okkupasjonen av en nisje nær epitelet i tarmen. "Fremtidig utforskning av de spesifikke mikrober som driver disse svarene, " han sa, "Kan potensielt identifisere nye antigenspesifikke tilnærminger for å styrke slimhinnens immunforsvar."

• Studie:Visdom og ensomhet kan påvirke tarmens mikrobielle mangfold
• Endring av mikrobiom i øvre luftveier hos barn relatert til følsomhet for SARS-CoV-2