Mikrobielt DNA i blodet kan hjelpe til med å identifisere hvem som har kreft

Da Gregory Poore var en nybegynner på college, hans ellers friske bestemor ble sjokkert over å høre at hun hadde kreft i bukspyttkjertelen i et senere stadium. Tilstanden ble diagnostisert i slutten av desember. Hun døde i januar.

"Hun hadde praktisk talt ingen advarselstegn eller symptomer, "Poore sa." Ingen kunne si hvorfor kreften hennes ikke ble oppdaget tidligere eller hvorfor den var motstandsdyktig mot behandlingen de prøvde. "

Da Poore lærte gjennom college -studiene, kreft har tradisjonelt blitt ansett som en sykdom i det menneskelige genomet -; mutasjoner i våre gener tillater celler å unngå død, formerer seg og danner svulster.

Men da Poore så en studie fra 2017 i Vitenskap som viste hvordan mikrober invaderte et flertall av kreft i bukspyttkjertelen og var i stand til å bryte ned det viktigste kjemoterapimedisinet som ble gitt til disse pasientene, han var fascinert av ideen om at bakterier og virus kan spille en større rolle i kreft enn noen tidligere hadde tenkt på.

Poore er for tiden MD/Ph.D. student ved University of California San Diego School of Medicine, hvor han driver doktorgradsarbeidet sitt i laboratoriet til Rob Knight, Ph.D., professor og direktør for Center for Microbiome Innovation.

Sammen med en tverrfaglig gruppe samarbeidspartnere, Poore og Knight har utviklet en ny metode for å identifisere hvem som har kreft, og ofte hvilken type, ved ganske enkelt å analysere mønstre av mikrobielt DNA -; bakteriell og viral -; tilstede i blodet deres.

Studien, publisert 11. mars, 2020 i Natur , kan endre måten kreft blir sett på, og diagnostisert.

Nesten alle tidligere kreftforskningsinnsatser har antatt at svulster er sterile miljøer, og ignorerte det komplekse samspillet mellom menneskelige kreftceller kan ha med bakteriene, virus og andre mikrober som lever i og på kroppen vår.

Antall mikrobielle gener i kroppene våre er langt større enn antallet menneskelige gener, så det burde ikke være overraskende at de gir oss viktige ledetråder til helsen vår. "

Rob Knight, Ph.D., professor og direktør for Center for Microbiome Innovation

Kreftassosierte mikrobielle mønstre

Forskerne så først på mikrobielle data tilgjengelig fra The Cancer Genome Atlas, en database med National Cancer Institute som inneholder genomisk og annen informasjon fra tusenvis av pasientsvulster. Etter teamets kunnskap, det var den største innsatsen som noen gang er gjort for å identifisere mikrobielt DNA i sekvenseringsdata fra mennesker.

Fra 18, 116 svulstprøver, representerer 10, 481 pasienter med 33 forskjellige krefttyper, dukket opp forskjellige mikrobielle signaturer, eller mønstre, forbundet med spesifikke kreftformer. Noen var forventet, slik som sammenhengen mellom humant papillomavirus (HPV) og livmorhals, kreft i hode og nakke, og sammenhengen mellom Fusobacterium arter og gastrointestinale kreftformer. Men teamet identifiserte også tidligere ukjente mikrobielle signaturer som sterkt diskriminerte mellom kreftformer. For eksempel, nærværet av Faecalibacterium arter skilte tykktarmskreft fra andre kreftformer.

Bevæpnet med mikrobiomprofilene til tusenvis av kreftprøver, forskerne trente og testet deretter hundrevis av maskinlæringsmodeller for å knytte visse mikrobielle mønstre til tilstedeværelsen av spesifikke kreftformer. Maskinlæringsmodellene var i stand til å identifisere en pasients krefttype ved å bare bruke de mikrobielle dataene fra hans eller hennes blod.

Forskerne fjernet deretter kreft av høy grad (stadium III og IV) fra datasettet og fant ut at mange krefttyper fremdeles kunne skilles fra tidligere stadier når de bare stolte på blod-avledede mikrobielle data. Resultatene holdt seg selv når teamet utførte den strengeste bioinformatikkdekontaminering på prøvene, som fjernet mer enn 90 prosent av de mikrobielle dataene.

Påføring av den mikrobielle DNA -testen

For å avgjøre om disse mikrobielle mønstrene kan være nyttige i den virkelige verden, Ridder, Poore og team analyserte blodavledede plasmaprøver fra 59 samtykkende pasienter med prostatakreft, 25 med lungekreft og 16 med melanom, levert av samarbeidspartnere ved Moores Cancer Center ved UC San Diego Health. Ved å bruke nye verktøy de utviklet for å minimere forurensning, forskerne utviklet en avlesning av mikrobielle signaturer for hver kreftpasientprøve og sammenlignet dem med hverandre og med plasmaprøver fra 69 friske, HIV-negative frivillige, levert av HIV Neurobehavioral Research Center ved UC San Diego School of Medicine.

Teamets maskinlæringsmodeller klarte å skille de fleste med kreft fra de uten. For eksempel, modellene kunne korrekt identifisere en person med lungekreft med 86 prosent sensitivitet og en person uten lungesykdom med 100 prosent spesifisitet. De kunne ofte fortelle hvilke deltakere som hadde hvilken av de tre kreftformene. For eksempel, modellene kunne skille riktig mellom en person med prostatakreft og en person med lungekreft med 81 prosent sensitivitet.

"Evnen, i et enkelt blodrør, å ha en omfattende profil av svulstens DNA (natur) samt DNA fra pasientens mikrobiota (pleie), så å si, er et viktig skritt fremover for bedre å forstå vert-miljø-interaksjoner i kreft, "sa medforfatter Sandip Pravin Patel, MD, en medisinsk onkolog og medleder for eksperimentell terapi ved Moores Cancer Center ved UC San Diego Health.

"Med denne tilnærmingen, det er potensial til å overvåke disse endringene over tid, ikke bare som en diagnostikk, men for langsiktig terapeutisk overvåking. Dette kan ha store konsekvenser for behandling av kreftpasienter, og ved tidlig påvisning av kreft, hvis disse resultatene fortsetter å holde seg i ytterligere testing. "

Sammenligning med dagens kreftdiagnostikk

Ifølge Patel, diagnostisering av de fleste kreftformer krever i dag kirurgisk biopsi eller fjerning av en prøve fra det mistenkte kreftstedet og analyse av prøven av eksperter som ser etter molekylære markører assosiert med visse kreftformer. Denne tilnærmingen kan være invasiv, tidkrevende og kostbart.

Flere selskaper utvikler nå "flytende biopsier"-; metoder for raskt å diagnostisere spesifikke kreftformer ved hjelp av en enkel blodtrekk og teknologier som gjør det mulig for dem å oppdage kreftspesifikke humane genmutasjoner i sirkulerende DNA som blir utslettet av svulster. Denne tilnærmingen kan allerede brukes til å overvåke progresjon av svulster for noen typer allerede diagnostiserte kreftformer, men er ennå ikke godkjent av U.S. Food and Drug Administration (FDA) for diagnostisk bruk.

"Selv om det har vært fantastiske fremskritt innen væskebiopsi og tidlig oppdagelse av kreft, nåværende flytende biopsier er ennå ikke i stand til på en pålitelig måte å skille normal genetisk variasjon fra ekte tidlig kreft, og de kan ikke fange opp kreftformer der menneskelige genomiske endringer ikke er kjent eller ikke kan påvises, "sa Patel, som også fungerer som visedirektør for San Diego Center for Precision Immunotherapy.

Derfor er det ofte en risiko for at nåværende flytende biopsier vil gi falskt negative resultater ved å sette en lav sykdomsbyrde. "Det er vanskelig å finne en veldig sjelden menneskelig genmutasjon i en sjelden celleskur fra en svulst, "Patel sa." De er lette å overse, og du kan bli fortalt at du ikke har kreft, når du virkelig gjør det. "

Ifølge forskerne, en fordel med kreftdeteksjon basert på mikrobielt DNA, sammenlignet med sirkulerende menneskelig tumor -DNA, er mangfoldet mellom forskjellige kroppssteder. Menneskelig DNA, i motsetning, er i hovedsak den samme i hele kroppen. Ved å ikke stole på sjeldne menneskelige DNA -endringer, studien antyder at blodbaserte mikrobielle DNA-avlesninger kan være i stand til nøyaktig å oppdage tilstedeværelse og type kreft på tidligere stadier enn nåværende flytende biopsitester, så vel som for kreft som mangler genetiske mutasjoner som kan påvises av disse plattformene.

Begrensninger og forsiktighetsregler

Forskerne er raske med å påpeke at det fortsatt er mulighet for at blodbaserte mikrobielle DNA-avlesninger kan gå glipp av tegn på kreft og gi et falskt negativt resultat. Men de forventer at deres nye tilnærming vil bli mer nøyaktig etter hvert som de forfiner maskinlæringsmodellene sine med mer data.

Og selv om falske negativer kan være mindre vanlige med den mikrobielle DNA -tilnærmingen, falske positive -; høre at du har kreft når du ikke gjør det; er fortsatt en risiko.

Patel sa at bare fordi kreft oppdages tidlig, det betyr ikke at det alltid krever umiddelbar behandling. Noen DNA-endringer er ikke-kreftfremkallende, endringer knyttet til aldring, ufarlig eller selvoppløselig. Du ville aldri vite om dem uten testen. Det er derfor mer screening og flere kreftdiagnoser kanskje ikke alltid er bra, Patel sa, og bør bestemmes av ekspertklinikker.

Teamet advarte også om at selv om en mikrobiell avlesning indikerer kreft, pasienten vil trolig kreve ytterligere tester for å bekrefte diagnosen, bestemme stadiet av svulsten og identifisere den nøyaktige plasseringen.

Ser fremover

Knight sa at mange utfordringer fremdeles ligger foran mens teamet hans videreutvikler disse første observasjonene til en FDA-godkjent diagnostisk test for kreft. Mest av alt, de må validere funnene sine i en mye større og mer mangfoldig pasientpopulasjon, et dyrt foretak. De må definere hvordan en "sunn" blodbasert mikrobiell avlesning kan se ut blant mange, mangfoldige mennesker. De vil også finne ut om de mikrobielle signaturene de kan oppdage i menneskelig blod kommer fra levende mikrober, døde mikrober eller døde mikrober som har sprukket opp, spre sitt innhold -; en innsikt som kan hjelpe dem med å finpusse og forbedre tilnærmingen.

For å fremme blodbaserte mikrobielle DNA-avlesninger gjennom de neste trinnene mot myndighetsgodkjenning, kommersialisering og klinisk anvendelse av en diagnostisk test, Knight and Poore har inngitt patentsøknader, og de grunnla et spinout -selskap kalt Micronoma, med medforfatter Sandrine Miller-Montgomery, PhD, professor i praksis ved Jacobs School of Engineering og administrerende direktør for Center for Microbiome Innovation ved UC San Diego.

Den siste studien kan føre til viktige endringer innen kreftbiologi, Sa Poore.

"For eksempel, det er vanlig praksis at mikrobiologer bruker mange forurensningskontroller i sine eksperimenter, men disse har historisk blitt sjelden brukt i kreftstudier, "sa han." Vi håper denne studien vil oppmuntre fremtidige kreftforskere til å være 'mikrobielt bevisste'. "

Forskerne foreslår også at kreftdiagnostikk bare kan være begynnelsen for det nylig oppdagede kreftassosierte blodmikrobiomet.

"Denne nye forståelsen av måten mikrobielle populasjoner skifter med kreft kan åpne en helt ny terapeutisk avenue, "Sa Miller-Montgomery." Vi vet nå at mikrober er der, men hva gjør de? Og kan vi manipulere eller etterligne disse mikrober for å behandle kreft? "

• Blodprøve for mikrobielt DNA kan advare om kreft
• Kosthold påvirker multippel sklerose