Sletting av ATDC -genet forhindrer utvikling av kreft i bukspyttkjertelen hos mus

Virkningen av et gen som kalles ATDC er nødvendig for utvikling av kreft i bukspyttkjertelen, en ny studie finner.

Arbeidet bygger på teorien om at mange kreftformer oppstår når voksne celler - for å levere celler som er tapt på grunn av skade og betennelse - bytter tilbake til mer "primitive, "celletyper med høy vekst, som de som driver fosterutviklingen.

Når denne reverseringen skjer i nærvær av andre genetiske feil, en reparasjonsprosess som er ment å starte og stoppe raskt, fortsetter ukontrollert.

Nye detaljer om denne kreftfremkallende overgangen til primitive celler, og av rollen som ATDC i kreft i bukspyttkjertelen, er avslørt i en studie av mus og pasientprøver fra mennesker som ble publisert på nettet 2. mai i journalen Gener og utvikling .

Ledet av forskere fra NYU School of Medicine og University of Michigan, Ann Arbor, studien fant at ATDC må være aktiv hvis bukspyttkjertelceller, når han ble skadet, skal gjenerverve primitive stamcellekvaliteter og gjennomgå de tidlige trinnene som fører til utvikling av kreft i bukspyttkjertelen.

"Vi fant at sletting av ATDC-genet i bukspyttkjertelceller resulterte i en av de mest dype blokker av tumordannelse som noen gang er observert i en velkjent musemodell konstruert for å utvikle bukspyttkjertel duktalt adenokarsinom, eller PDA, som trofast etterligner den menneskelige sykdommen, "sier tilsvarende forfatter Diane Simeone, MD, direktør for kreft i bukspyttkjertelen i NYU Langone Healths Perlmutter Cancer Center. "Vi trodde at slettingen ville bremse kreftveksten, ikke helt forhindre det. "

Søket etter bedre behandling i disse tilfellene er spesielt presserende, sier Simeone, gitt at PDA har den verste prognosen for noen større malignitet og er på vei til å bli den nest største årsaken til kreftrelatert død innen 2030.

Healing Gone Awry

Studien fokuserte på acinarceller i bukspyttkjertelen som skiller ut fordøyelsesenzymer gjennom et nettverk av partneringskanaler inn i tynntarmen. De samme fordøyelsesenzymer kan utsette dette vevet for lave skader. Som svar, acinarceller har utviklet seg til raskt å bytte tilbake til stamcelletyper som ligner deres forfedre med høy vekst, en funksjon som de deler med celler i bukspyttkjertelen.

Denne evnen til å regenerere har en pris, forskere sier, fordi slike celler er utsatt for å bli kreft når de også skaffer seg tilfeldige DNA -endringer, inkludert de i genet KRAS som er kjent for å drive aggressiv vekst i mer enn 90 prosent av kreft i bukspyttkjertelen.

Nærmere bestemt, stressede acinarceller er kjent for midlertidig å gjennomgå acinar-to-ductal metaplasia eller ADM, et skritt mot en primitiv celletype for å levere celler på nytt. Dette setter scenen for et nytt skifte til bukspyttkjertel intraepitelial neoplasi (PanIN), der celler ikke lenger formerer seg under normale kontroller.

I den nåværende studien, forskerne fant at mutant KRAS og andre genetiske abnormiteter induserte aggressiv kreft i bukspyttkjertelen hos 100 prosent av studiemusene da ATDC -genet var tilstede, men hos ingen av de samme kreftutsatte musene som mangler genet. Heller ikke acinarceller i ATDC "knock-out" mus gjennomgikk ADM eller transformasjon til PanIN.

For å få en bedre titt på de tidlige trinnene i kreft i bukspyttkjertelen, forskerteamet forårsaket kunstig pankreatitt hos mus ved å behandle dem med cerulein, et signalproteinfragment som skader bukspyttkjertelen. ATDC genuttrykk gikk ikke opp rett etter skaden, men økte noen dager senere og i tråd med tidsrammen som kreves for at acinarceller skal omprogrammere genetisk i forfedrene til duktalcellen.

Ytterligere eksperimenter bekreftet at uttrykket av ATDC utløser beta-catenin, et cellesignalprotein som, ved å motta den riktige utløseren, aktiverer gener som inkluderer SOX9. Tidligere studier knyttet SOX9 til utviklingen av duktale stamceller og til den aggressive veksten som ble sett i PDA. I samsvar med dette arbeidet, den nåværende studien fant at manglende evne til celler som mangler ATDC til å bli kreft, skyldtes deres manglende evne til å indusere SOX9 -uttrykk.

Forfatterne undersøkte også ATDC -uttrykk i ADM -lesjoner fra 12 prøver av humant bukspyttkjertelvev. Teamet fant det å være mer aktivt i menneskelige ADM-lesjoner sammen med beta-catenin og SOX9, og aktiveringen økte ytterligere under overgangen av ADM til humant bukspyttkjertel duktalt adenokarsinom.

Funnene, sier Simeone, identifisere ATDC, beta catenin, SOX9, og deres signalpartnere som potensielle mål i utformingen av nye behandlingsmetoder og forebyggingsstrategier for kreft i bukspyttkjertelen.

• Biomarkør kan bidra til å forutsi første behandlingsalternativ for pasienter med metastatisk kolorektal kreft
• Behandling med antibiotika reduserer størrelsen på endometriose-relaterte lesjoner hos mus