TEAD1 -protein ser ut til å være en viktig regulator for svulstmigrasjon ved glioblastom

Et spesifikt protein kalt TEAD1 er en viktig regulator for svulstmigrasjon ved glioblastom, den vanligste hjernesvulsten hos voksne, og deaktivering av dette proteinet kan stoppe tumorceller fra å migrere bort fra hovedtumormassen, ifølge forskning utført ved Icahn School of Medicine på Mount Sinai og publisert 1. oktober i tidsskriftet Naturkommunikasjon . Dataene som er oppnådd gjennom denne studien kan bidra til å øke suksessraten og total overlevelse etter operasjonen for pasienter som er rammet av denne ødeleggende svulstformen.

Glioblastom bærer en dyster prognose, til tross for aggressiv behandling. En av hovedårsakene til at glioblastom ikke kan kureres er på grunn av svulstens uvanlige evne til raskt å krype og spre seg gjennom pasientens hjerne, en eiendom referert til som "migrasjon" eller "infiltrasjon". Mens mange cellegiftmedisiner kan stoppe tumorceller fra å multiplisere, behandlingsalternativer for å stoppe svulstceller fra å migrere, finnes ikke ennå. Den diffust infiltrerende karakteren av glioblastom tumorvekst er en utfordring for kirurgisk terapi fordi infiltrative celler uunngåelig strekker seg utover marginen til tilsynelatende ikke-tumorøst vev rundt en tumormasse som er fjernet kirurgisk. Fordi den indre biologien til disse cellene er dårlig forstått og bevegelsen deres er så ødeleggende, Det er et kritisk behov for bedre forståelse av migrasjonsprosessen.

Tidligere forskning har implisert flere transkripsjonsfaktorer (spesielle typer proteiner som binder seg direkte til DNA på bestemte steder langs genomet for enten å aktivere eller stenge bestemte gener) i reguleringen av glioblastom tumorvekst og migrasjon, men de fleste av disse studiene ble gjort i en petriskål. Miljøet av svulstceller i en tallerken er veldig forskjellig fra det i pasientens syke hjerne. I en tallerken, cellene stimuleres kunstig til å vokse og dele seg, som har innvirkning på bevegelsen og aktiviteten. I tillegg celler inne i en tallerken mangler de faktiske strukturelle elementene som er tilstede inne i hjernen langs hvilke tumorceller vandrer.

"Vår studie er en av de første som tok humane pasienter glioblastomceller direkte fra svulsten umiddelbart etter operasjonen og isolerte de mest aggressive svulstsubklonene-glioma stamceller-for å spesifikt karakterisere maskineriet som er ansvarlig for svulstmigrasjon, "sa Nadejda Tsankova, MD, PhD, Førsteamanuensis i patologi og nevrovitenskap ved Icahn School of Medicine på Mount Sinai og seniorforfatter av avisen. "Vi fant ut at transkripsjonsfaktoren TEAD1 styrer aktiviteten til gener som er ansvarlige for svulstmigrasjon, og særlig, vår forskning impliserer AQP4-genet som en av TEAD1s direkte pro-migrerende partnere. "

Teamet karakteriserte først det epigenetiske landskapet (maskineriet som er ansvarlig for å slå gener av og på) av aggressive glioblastomceller og oppdaget en signatur hvis fotavtrykk spesifikt relaterer seg til svulstmigrasjon. Etter å ha identifisert TEAD1 som det mest berikede fotavtrykket i denne migrerende signaturen, forskere brukte genredigeringsteknologien kjent som CRISPR for å slette TEAD1 fra tumorceller. Da TEAD1 var fraværende, cellene mistet evnen til å migrere, både in vitro (i en petriskål) og in vivo (i hjernen), og deres migrerende gener ble inaktive. Da de la til TEAD1 tilbake, migrasjonsevner ble delvis gjenopprettet.

Jessica Tome-Garcia, PhD, Senior postdoktor ved Tsankova Research Laboratory på Mount Sinai og ledende eksperimentell forsker av dette prosjektet, testet deretter flere potensielle steder på genomet der TEAD1 kan være bindende for å signalisere migrasjon. Et uventet bindingssted var ved genet som koder for AQP4 -proteinet, som er ansvarlig for å kontrollere vannbevegelsen som lar celler endre form når de trenger gjennom hjernen. Teamet fant at svulstceller uten TEAD1 -aktivitet (de som ikke lenger kunne migrere) slo av AQP4 -genet. Derimot, hvis celler ble utstyrt med AQP4, enten ved å gi dem TEAD1 eller ved å gi dem AQP4 direkte, de begynte å migrere igjen.

"Studiedataene våre gir overbevisende bevis på at TEAD1 signalerer gjennom AQP4 for å fremme svulstmigrasjon og dessuten, at hvis vi kan hemme aktiviteten til TEAD1, vi kan potensielt stoppe tumorceller fra å migrere bort fra hovedtumormassen, "sa Dr. Tsankova." Denne nyoppdagede informasjonen har viktige implikasjoner for behandling av hjernesvulster, potensielt øke suksessraten for å fjerne hele svulsten under operasjonen eller i det minste forlenge tiden det tar for svulsten å komme tilbake. "

Dr. Tsankovas forskerteam tester aktivt TEAD1 legemiddelhemmere for å se om de stopper svulstceller fra å vandre i en tallerken eller i laboratoriedyr, med håp om at en dag i nær fremtid, de vil kunne tilby nye anti-migrerende behandlinger for pasienter med infiltrative hjernesvulster.

• Fase 3 ECHELON-2 klinisk studie som evaluerer ADCETRIS plus CHP oppfyller det primære endepunktet
• Auto-FMT funnet å være trygt,