En miniguide til arvelig diffuse mage cancer

En miniguide til arvelig diffuse magekreft
Abstract
Arvelig diffuse magekreft (HDGC) er den eneste kjente predisposisjon syndrom dominert av karsinom i magen og med en anerkjent genetisk årsak. Germline mutasjoner i E-cadherin genet (CDH1
) co-skille med sykdommen i omtrent halvparten av familiene med flere diffuse magekreft. I disse familiene, identifikasjon av CDH1
mutasjonen gjør det mulig for å bli tatt kliniske mål. Viktigere er klinisk intervensjon sannsynlig å være terapeutisk og assosiert med tålelig sykelighet. Denne anmeldelsen er dermed sikte på å gi en løpende oversikt over den kliniske behandlingen og den underliggende biologi HDGC.
Nøkkelord
arvelig diffuse magekreft CDH1
germline mutasjon kliniske behandlingen tidlig utvikling Innledning
Blant de familiære former av magekreft, arvelig diffuse magekreft (HDGC) er den eneste kjente kreft predisposisjon syndrom hvor en underliggende genetisk årsak er definert. Basert på hydraulikk og mutasjonsanalyse, til germline mutasjoner som påvirker genet som koder for celle-celle adhesjon molekyl E-cadherin (CDH1
) ble vist i 1998 være ansvarlig for den høye forekomsten av flergenerasjons diffuse magekreft (DGC) i en stor New Zealand maori familie [1]. Senere har CDH1
germline mutasjoner er funnet i over 90 familier av forskjellige etnisitet, men å dele en historie med DGC (tabell 1) .table en Identifiserte CDH1
germline mutasjoner

Cancer typeA
Andre saker med mage kreft

Andre saker med DGC
alder ved diagnose Book Ubekreftet brystkreft Book Bekreftet LBC
Non-mage cancersb
CDH1
mutasjon
Positionc
innskrevne
Reference
en
3G > C
ex1
non product: [2 ]
2
41delT
ex1
del product: [3]
3
DGC
4
2
30s, 40s, 59, 60, 67, 70
en
1 3 Co
45insT
ex1
ins product: [4]
4
DGC
3
54 , 55, 68
1 Co, Pr, Bl, Pn
49-2A > C
in2
ss product: [5]
5
DGC
5
30, 34, 40, 53, 58, 69
Lu, Co
49-2A > G
in1
ss product: [6]
6
DGC
en
1 28
Lu, Cx
53delC
ex2
del product: [7]
7
DGC
2
27, 50
59g > A
ex2
ikke product: [6]
8
DGC
4
4
37, 38, 39 , 40, 45, 46, 66
3
Leu
70G > T
ex2
ikke product: [8]
9
DGC
6
1
46, 46, 62, 69, 72, 72
Ut
185g > T
EX3
mis product: [9]
10
DGC
2
1 66, 69, 70
2 Pr
187C > T
EX3
ikke product: [10]
11
DGC
1
1 28
190C > T
EX3
ikke product: [8, 11]
12
DGC
1 34
2
283C > T
EX3
ikke product: [11]
13
DGC
1 64
353C > G
EX3
mis product: [5]
14
DGC
3
15, 37, 58
en
1 372delC
EX3
del
[12]
15
377delC
EX3
del product: [2]
16
DGC
6
40, 42, 45, 50, 55, 56
2
382delC
EX3
del product: [13]
17
515C > G
ex4
mis product: [2]
18
DGC
5
531 + 2T > A
IN4
ss product: [14]
19
532-18C > T
IN4
ss product: [2]
20
DGC
3
3
31, 46, 55
586G > T
EX5
ikke product: [8 ]
21
DGC
3
36, 48, 50
1 687 + 1G > A
in5
ss product: [13]
22
DGC
en
1 29
Co
715G > A
EX6
mis product: [5]
23
DGC
6
30, 33, 39, 41, 49, 63
731A > G
EX6
mis product: [15]
24
DGC
1
20
3 Co
753insG
EX6
ins
e
25
HPC
1 808T > G
EX6
mis product: [16]
26
DGC
7
3
23, 29, 29, 42, 70-tallet, 70-tallet
1 832G > A
EX6
ss product: [4]
27
DGC
2
1 32, 33
0
892G > A
EX7
mis product: [13]
28
HGC
3
22, 44, 45, 51, 73
2
Ly, Pr
1003C>T
ex7
non
[17]
29
DGC
28
9
14–74
1
bilateral
Co
1008G>T
ex7
ss
[1]
30
DGC
1
1
30s, 35
ikke-mage
1018A > G
EX8
mis product: [4]
31
1062delG
EX8
del product: [2]
32
DGC
2
1 50, 58
0
1064insT
EX8
ins product: [13]
33
DGC
en
1 27 64
Co
1107delC
EX8
non product: [5]
34
DGC
2
Co, Dubrovnik har balkong
1118C >? T
EX8
mis product: [18]
35
DGC
3
2
30, 32,
0
1134del8ins5
EX8
del + ins product: [13]
36
DGC
2
18, 37
mange
1137G > En
EX8
ss product: [2, 5, 14]
37
DGC
3
3
25, 41, 44
1137 + 1G > En
brokonstruksjon8
ss product: [8] Hotell 38
DGC
4
3
17, 32, 46, 47
4
1212delC
EX9
del product: [13]
39
DGC
en
1 51
Co (SRC)
1226T > C
EX9
mis product: [13]
40
DGC
5
2
63
1243A > C
EX9
mis product: [19]
41
1285C > T
EX9
mis product: [2]
42
DGC
en
1 61, 78
1
1391-1392delTC
EX10
del product: [5]
43
DGC
en
1 40
0
1476delAG
EX10
del product: [13]
44
DGC, LBC
ND
EX10
ikke product: [20]
45
DGC
1
49
1460T > C
EX10
mis product: [15]
46
DGC
2
1 30s, 40s
1472_1473insA
EX10
ins product: [4]
47
DGC
60
Co
1488-1494del CGAGGAC
EX10
del
[8] Hotell 48
1507C > T
EX10
non product: [2]
49
DGC
2
1 56
1565 + 1G > T
in10
ss product: [7]
50
DGC
2
2
48, 59
1 1588insC
ex11
ins product: [8] Hotell 51
DGC
3
58, 71, 82
Co
1610delC
ex11
del
[21]
52
DGC
1 49, 58, 73
1
bilateral
Lu
1619insG
ex11
ins
[22]
53
DGC
3
1
38–52
1
1682insA
ex11
ins product: [2]
54
DGC
en
1 19
1 Pr
1710delT
ex11
del product: [7]
55
DGC
6
30, 32, 40, 43, 56, 57
1711insG
ex11
ins
[10]
56
DGC
2
2
44, 44
5
1 1711 + 5G > A
in11
ss product: [13]
57
HPC
2
46, 53, 61, 68, 75, 76, 79, 70, 81, 85
1 3 Pr , Co, Ut
1774G > A
EX12
mis
17
58
DGC
2
1 35, 42
0
1779insC
EX12
ins product: [13]
59
DGC
4
27, 28, 39, 43
1792C > T
EX12
non product: [10]
60
1795A > T
EX12
mis product: [2]
61
1849G > A
EX12
mis product: [23, 24]
62
1876T > A
EX12
mis product: [2]
63
DGC
1901C > T
EX12
mis product: [2, 5, 24]
64
DGC
10
1 21-59
1913G > A
EX12
ikke product: [2]
65
DGC
en
1 47
0
2061delTG
EX13
del product: [13]
66
DGC
2095C > T
EX13
non product: [1]
67
LBC
2161C > G
EX13
ss
[2] Hotell 68
DGC
3
1 38-44
2164 + 5G > A
in13
ss product: [2]
69
Colon
2
2
36, 70
4
2
2195G > A
EX14
mis product: [13]
70
DGC
3
2
36-49
2245C > T
EX14
mis product: [2]
71
2276delG
EX14
del product: [2]
72
DGC
3
1 44, 44, 52
2295 + 5G > A
in14
ss product: [7]
73
DGC
8
42, 45, 49, 57, 75, 79, 79,?
1 2310delC
EX15
del product: [13]
74
HPC
1 64, 74, 74
2 Pr
2329G > A
EX15
mis
[17]
75
DGC
2
2
51-63
1 2343A > T
EX15
mis product: [2 ]
76
DGC
6
1 16, 34, 35
2381insC
EX15
ins product: [1]
77
GC
2
52
2396C > G
EX15
mis product: [12]
78
DGC
17
2
25- 80
13
3
2398delC
EX15
del product: [2]
79
DGC
6
53, 56
2494G > En
EX16
mis product: [25]
80
DGC
3
1 37, 43, 45, 60, 71
2
Lu, Ly
2440-1C > T
in15
ss
e
81
DGC
en
1 Lu
2440-6C > G
in15
ss product: [5]
aDGC - diffuse magekreft, LBC - lobular brystkreft, HPC - arvelig prostatakreft
BBL - blære, Co - tykktarm, Cx - livmorhalsen, Dubrovnik har balkong - duktale bryst, Leu - leukemi, Lu - lunge, Ly - lymfom, pn - bukspyttkjertelen, Pr - prostata, UT - livmor
cex - ekson, i - intron
DDEL - sletting, ins - innsetting, mis - missense, ikke - tull, ss -
eH.M. spleisesetet upublisert resultat
1. CDH1
mutasjoner
Hittil har 81 forskjellige germline mutasjoner er identifisert gjennom hele CDH1
kodende region inkludert intronic spleise setesekvenser (tabell 1; refs [1-25]) . Ingen store hot spots er åpenbar, selv om 1137G > A og 1901C > T mutasjoner er påvist i seks og fem forskjellige familier, henholdsvis (Tabell 1). Den første grunnlegger mutasjon omgitt av en anen CDH1
haplotype er nylig blitt rapportert i fire familier fra Newfoundland [2]. Så langt, ingen genotype-fenotype korrelasjoner er tydelig; Men tilgjengelige data understøtter muligheten for at forskjellige mutasjoner kan påvirke sykdoms spektrum og pene [2, 14, 24, 26].
I motsetning til andre kreft predisposisjon syndromer så som familiær adenomatøs polypose, bare omtrent 50% av CDH1
germline mutasjoner er helt inaktivere (rammeskifte eller tull, tabell 1). Skjøtestedet og missense mutasjoner bidra de resterende 20 og 30%, henholdsvis, til den mutasjons spekteret, noe som tyder på at redusert i stedet for tapt E-cadherin aktivitet kan være tilstrekkelig for initiering sykdom. Siden de funksjonelle konsekvensene av aminosyresubstitusjoner er ikke enkelt, er aggregering og invasjon analyser blir brukt til å vurdere effekten av missense mutasjoner på E-cadherin funksjon in vitro product: [24].
CDH1
germline mutasjoner er sjeldne og er estimert til å utgjøre ~ 1% av alle magekrefttilfeller [27]. Imidlertid synes dette å være tilfelle bare for populasjoner med lav magekreftforekomst. CDH1
germline mutasjoner er oppdaget på et enda lavere frekvens i høy forekomst land som Japan, Korea, Italia og Portugal, muligens fordi HDGC familier er maskert av tilfeldige klynger av sporadiske tilfeller [9]. Alternativt nærvær av andre resistensfaktorer som funksjonelle CDH1
polymorfismer i høyrisikoområder [28] kan redusere levedyktigheten til embryoene som bærer CDH1
germline mutasjoner.
2. pene og klinisk fenotype
den Lauren klassifiseringen skiller mellom to hoved histologiske former for magekreft, intestinal og diffuse type (DGC) [29]. CDH1
germline mutasjoner er spesielt forbundet med diffuse-type adenokarsinom i ventrikkel, men ikke med andre typer magekreft i fravær av en diffus komponent [12]. DGC er arvelig i en autosomal dominant måte blant HDGC familier. Innledende penetrans tallene ble hentet fra 11 familier og anslår en kumulativ levetids DGC risiko på 67 år og 83% for mannlige og kvinnelige mutasjonsbærere, henholdsvis [26]. En nyere anslag basert på Newfoundland familier deler en grunnlegger CDH1
mutasjon setter disse tallene på 40% for menn og 63% for kvinner [2]. Det er derfor sannsynlig at den type /plassering av CDH1
mutasjonen gjør påvirkning på selve pene. Eksempelvis er visse missense mutasjoner ser ut til å være assosiert med en mye lavere risiko DGC [5]. Tilsvarende kan gjennomsnittsalder ved diagnose variere med genotype, blir 33 år i den største kjente HDGC slekt (med 28 berørte medlemmer), 40 år i de innledende penetrans beregninger gjort av Pharoah, og over 50 år i familier med spesifikke missense mutasjoner [5 ]. Tilfeller av magekreft har blitt beskrevet så unge som 14 år og 82 år i HDGC (tabell 1). Varierende genetiske /epigenetiske bakgrunn og miljømessige eksponeringer vil trolig bli viktige tilleggsparametere modulerende konsekvensene av arvede CDH1
mutasjoner.
Eneste andre kreft som er kjent for å opptre på en forhøyet frekvens i HDGC familier er lobular brystkreft ( LBC). Estimater for LBC pene i kvinnelige mutasjonsbærere varierer fra 39 [26] 54% [2], men disse tallene er hentet fra et lite antall tilfeller, og må tolkes med forsiktighet. Men sensitiviteten mot både DGC og LBC er fornuftig, som sporadiske former av både kreft er preget av E-cadherin mangel og en dis-sammenhengende vekstmønster [30, 31]. Det synes sannsynlig at krefttilfeller i andre områder vil være en del av den kliniske HDGC fenotype. CDH1
germline mutasjoner er påvist i HDGC familie pasienter med svulster i colorectum, lunge, og spyttkjertler [5]. Et annet eksempel kan være prostata kreft (Tabell 1). Til støtte for dette har funksjonell CDH1
polymorfismer vist seg å øke responsen på malignitet [32]. Imidlertid er tilstede tall på kreftformer andre enn LBC er for små til å tillate noen vesentlig forbindelse med HDGC.
3. Klinisk styring
Klinisk behandling av HDGC familier er basert på presymptomatic identifikasjon av mutasjonsbærere, etterfulgt av profylaktisk gastrektomi hos riktig alder, eller ved gastroscopic overvåking og terapeutisk gastrektomi når kreften har blitt oppdaget. Kliniske retningslinjer er publisert [13, 27, 33, 34] og er anbefalt for en mer omfattende oversikt over pasientbehandling.
3.1 kliniske kriterier, mutasjon identifikasjon og presymptomatic testing
Det første trinnet er å identifisere en skadelig CDH1
germline mutasjon i et mistenkt HDGC familie. Kliniske kriterier har blitt utviklet som velger for familier sannsynlig til båtplass en CDH1
mutasjon. De opprinnelige kriteriene som foreslått av International Gastric Cancer Heis Consortium (IGCLC) [33] blir i dag brukt i en mer avslappet versjon som krever to magekrefttilfeller i en st /2 nd gradsslektninger med minst en dokumentert svulst av diffuse histologi og diagnostisert før fylte 50 år [13, 27, 34]. CDH1
germline mutasjoner er identifisert i ca 50% av familiene som oppfyller kriteriene ovenfor. Brooks-Wilson et al. [13] har foreslått en mer utvidet sett av kriterier for å inkludere familier som har en mindre sjanse for å bære mutasjoner. Selv når du søker disse kriteriene, kan uvanlige familier med en germline mutasjon bli savnet [5]. I tillegg er sjansen for å finne en mutasjon i et isolert tilfelle med tidlig debut DGC fortsatt 10% [34]. Derfor krever omfattende CDH1
mutasjon screening inkludering av grense familier og saker i søke.
Diagnostisk testing for tilstedeværelse av en kjent mutasjon er vanligvis tilbys til familiemedlemmer fra 16 år på (nedre aldersgrense for å gi informert samtykke [27, 35]). I denne alderen, er risikoen for å utvikle symptomatisk DGC er < 1% [26]. Men testing bør også bli tilbudt til yngre HDGC familiemedlemmer, hvis det er en klar fordel for barnet og familien. Slike familier bør gjennomgås fra sak til sak, vurderer barnets modenhet, angst i familien, alvorlighetsgraden av familiens historie, og potensialet for familien å tilpasse seg fremtidig risiko forbundet med et positivt testresultat.
3,2 Gastroscopic overvåking
Profylaktisk gastrektomi er det eneste alternativet for å hindre utvikling og /eller spredning av HDGC. Men det er ikke hver mutasjon carrier villig til å gjennomgå forebyggende kirurgi. Dette er særlig aktuelt hos unge /ungdom og påvirkes av bekymring om den langsiktige effekt på fysisk og psykisk helse, ikke et problem godt forstått. Gastroscopic overvåking er avgjørende hvis profylaktisk gastrektomi blir avvist; men det må utføres av en gastroenterolog med erfaring i HDGC endoskopi (New Zealand HDGC gruppe, pers. medd.).
Gastroscopic overvåking utgjør et spesielt problem for DGC på grunn av sin tendens til å utvikle seg under en normal vises mageslimhinnen ( se avsnitt 3.5). Selv avanserte stadier som omfatter invasjon av vev extragastric kan ikke forårsake en synlig forvrengning av den normale overflate epitelet [36]. Likevel kan tidlige stadier HDGC som fremdeles er begrenset til den gastriske slimhinne bli sett på som blek eller noen ganger hvite lesjoner av den erfarne øyet. Lesjonen blekhet kan bli forbedret ved anvendelse av kongorødt og metylenblått ved endoskopi. Mens denne tilnærmingen har vært vellykket i å oppdage tidlig HDGC, mistenkt rolle Kongo rød som kreftfremkall begrenser rutinemessig bruk [36]. Andre potensielle overvåking teknikker inkluderer konfokalmikroskopi og positronemisjonstomografi, men disse er fortsatt eksperimentell [37].
Oppsummert gastroscopic overvåking med standard hvitt lys endoskopi kan oppdage mistenkelige lesjoner når utført av en erfaren gastroenterolog. Imidlertid er undersøkelse ikke uten risiko; derfor profylaktisk gastrektomi er den anbefalte strategien. Beslutningen om en pasient skal gjennomgå overvåking eller ikke må gjøres i forbindelse med genetisk veiledning, noe som gir klare råd om unquantifiable risikoen for at en kreft kan bli savnet på endoskopi. Skulle pasienten opt for overvåking, må rådgiving også å omfatte undervisning for å hindre eksponering vanlige magekreft risikofaktorer som saltet, gravet, konservert mat eller røyking, å konsumere mer frukt og grønnsaker, og for å øke den generelle egnethet [38]. Likeledes, mutasjonsbærere trenger behandling mot H. pylori
hvis smittet.
3,3 Profylaktisk gastrektomi
Total gastrektomi har en perioperativ dødelighet risiko som nødvendig nøye overveielse. Gitt den unge alder av HDGC pasienter, moderne kirurgiske prosedyrer og økt postoperativ behandling, har det operative risikoen er anslått til om lag 1% [27]. Basert på penetrans estimater beregnet av Pharoah et al. [26], er denne risikoen matchet av risikoen for å utvikle symptomatisk DGC i en alder av 20 år i en mutasjon bærer. Derfor kreftrisikoen oppveier kirurgi-assosiert dødsrisiko ved utsettelse av profylaktisk gastrektomi etter fylte 20 år. Under alder 20 år, på den annen side, dødelighetsrisiko fra profylaktisk gastrektomi er større enn risikoen for å utvikle sykdommen. I tillegg total gastrektomi resulterer i livslang vitamin B 12 mangel og dårlig opptak av vitaminene A, D, E, K, folat, kalsium og jern. Forhøyede nivåer av osteoporose, osteomalasi og underernæring som resulterer i vekttap er hyppige post-gastrektomi blant mage kreftpasienter vanligvis i alderen 60-70 år [39]. Data om unge og ungdom er ikke tilgjengelige, men gastrectomies vil sannsynligvis ha en betydelig innvirkning på vekst og utvikling i tenårene. Derfor, i New Zealand profylaktisk gastrektomi er vanligvis ikke tilbys til CDH1
mutasjonsbærere under 18 år og ikke oppmuntret i de under 20 år.
3.4 Kirurgisk prosedyre
En grundig total
gastrektomi er obligatorisk for å sikre at alle mageslimhinnen er fjernet, noe som krever særlig forsiktighet ved esophagogastric krysset. Standarden gastrektomi prosedyre for både asymptomatiske pasienter og pasienter med tidlig HDGC oppdaget av overvåkningen er D2 disseksjon med bevaring av milt og bukspyttkjertel, etterfulgt av Roux-en-Y esophagojejunostomy rekonstruksjon uten jejunal pose reservoar. En Roux-en-Y rekonstruksjon betyr mat omgår tolvfingertarmen, og en variabel lengde av den proksimale jejunum. Den utilgjengelighet av tarmområdet, en redusert intestinal transittid og fraværet av en mage bidra til at eventuelle ernæringsmessige mangler i disse pasientene (se avsnitt 3.3). En mer detaljert beskrivelse av kirurgiske problemer er gitt i refs. [40] og [27].
3,5 histopatologiske funn i HDGC gastrectomies
tross for fravær av symptomer, har mikroskopisk undersøkelse av magen profylaktisk fjernet fra CDH1
mutasjonsbærere avslørte tilstedeværelsen av flere områder med signet-ring cell carcinoma (SRCC) under en intakt overflate epitel [41-46]. SRCC og dårlig differensiert karsinom (PDC) er de to viktigste undertyper av DGC og er begge en del av HDGC sykdom fenotype. En variabel nummer (noen få til flere hundre) av SRCC brennpunkter har blitt funnet i nesten alle HDGC mage uavhengig av pasientens alder. Disse brennpunktene er alltid begrenset til den overfladiske gastriske slimhinne uten noen lymfeknute involvering (TNM stadium T1a), er vanligvis små (≤ 1 mm i diameter) og består hovedsakelig av signet-ring celler (SRCs) med noen mindre og mindre differensierte celler i den dypere delen. Foci som er større (≥ 3 mm) kan inneholde en betydelig andel av dårlig differensierte karsinomceller dype til de SRCs [47]. Det er disse større lesjoner som kan registreres som bleke områder på endoskopi [36]. Fordi disse intramucosal SRCC foci synes å være en universell funn i mutasjonsbærere, er de omtalt som tidlig HDGC (eHDGC).
I motsetning til tidlig HDGC scenen, den dominerende histologi i avansert HDGC (stadium ≥ T3, involvering av serosa og utover) er at av dårlig differensiert karsinom [27, 47]. Det ser dermed at SRCs er typisk for tidlig stadium HDGC. Til støtte for dette, er den eneste fasen T2 HDGC kreft (med invasjon av muscularis propria) som har blitt undersøkt i detalj viser de morfologiske spektrum av HDGC, med SRCs i det overfladiske slimhinnen og dårlig differensierte kreftceller dypere ned og invaderende i muskelen lag under [27, 47]. Disse morfologiske trekk viser at det i HDGC, progresjon utover mageslimhinnen korrelerer med kjøpet av en dårlig differensiert kreft celle fenotype. Spesielt er SRC histologi også betydelig hyppigere i begynnelsen av sporadisk DGC forhold til avanserte stadier [48-56]. Figur 1 oppsummerer de tidlige histopatologiske endringer i HDGC. Figur 1 Tidlige kreft stadier i HDGC: A - normal mage kroppen slimhinne; B - den første åpenbare sykdommen stadium i HDGC er flere, minutt foci av SRCC begrenset til mageslimhinnen (stadium T1a). SRCs er den dominerende celletype i disse svulstene er vanligvis plassert i den overfladiske slimhinnen under en intakt overflate epitel og er mitotisk inaktive. Mindre differensierte og prolifererende kreftceller finnes i et lite antall dype til SRCs og er fysisk nær den gastriske halsområdet; C - større foci kan få en økt mengde av dårlig differensierte kreftceller. Disse celler har ofte en fibroblastoid utseende i overensstemmelse med en induksjon av en epitelial-mesenchymale overgang; D - invasjon gjennom muskularis slimhinner og muskularis propria innebærer dårlig og de-differensierte kreftceller. Mens proliferativ aktivitet av scenen T1a kreft er svært lav, har mer avanserte kreft (≥ T1b) en markant økt spredning rate.
3.6 Post-operative prognose
Langtidsoverlevelsesdata i HDGC pasienter post-gastrektomi er ikke tilgjengelig ennå, men kan estimeres basert på overlevelsesdata i sporadisk DGC tilfelle serien. Som beskrevet i forrige avsnitt, til HDGC pasienter som har gjennomgått screening eller folkevalgte har en profylaktisk gastrektomi vil ha eHDGC. En hyppig klinisk oppfatning er at diffuse-type carcinoma har en dårligere resultat enn intestinal-type magekreft. En slik oppfatning kan resultere fra det ofte forsinket diagnose av DGC, på grunn av den yngre alder for debut i DGC pasienter, og på grunn av vanskelighetene med å detektere tidlig stadium DGC. Men scene-for-scene sammenligning av tarm og diffuse magekreft antyder deres utfall er lik [57, 58]. En annen utbredt oppfatning er at SRCC har en spesielt dårlig prognose. Igjen, dette er ikke støttet av overlevelsesdata fra sporadisk DGC serien. Faktisk har de fleste studier har funnet en betydelig bedre resultat for tidlig SRCC sammenlignet med andre tidlig stadium histotypes [48-56]. Dette er ikke overraskende når man vurderer molekylære data på SRCs (se pkt 4.3). Generelt, 5-års overlevelse av pasienter med tidlig stadium SRCC er > 90% [53]. Gitt at disse dataene har også pasienter med lymfeknuteaffeksjon, vil trolig være utmerket postoperativ prognose for eHDGC (i fravær av nodal metastaser). Det er imidlertid viktig å huske på at risikoen for CDH1
mutasjonsbærere utviklings ikke-mage kreft senere i livet er ikke kjent.
3,7 Brystkreft screening
Surveillance bør tilbys kvinnelige CDH1
mutasjonsbærere for lobular brystkreft (LBC), den eneste andre HDGC-forbundet ikke-mage kreft hvor penetrans estimater er tilgjengelige (se kapittel 2). Av de to store former for brystkreft, ductal og lobulær, er det lobulær typen mer vanskelig å oppdage på grunn av sin diffuse vekstmønster og relativ mangel på microcalcification [59]. Ultralyd og spesielt magnetisk resonans imaging (MRI) har vist seg å være bedre enn mammografi på å oppdage invasiv LBC [60-62]. Overvåknings protokoller for kvinnelige CDH1
mutasjonsbærere er basert på erfaring med BRCA mutasjon familie screening [61], hvor bi-årlig klinisk undersøkelse og årlig mammografi kombinert med ultralyd /MR fra fylte 35 år og oppover anbefales.
4. Biology
4.1 E-cadherin downregulation og sykdom initiering
E-cadherin protein kodet av CDH1
er den viktig del av epitel adherens krysset og som sådan er avgjørende for riktig intercellulær adhesjon innen epitelvev [ ,,,0],63]. Tap av E-cadherin er dokumentert i mange epiteliale kreftformer og er vanligvis forbundet med sykdomsprogresjon [64]. I HDGC, derimot, er E-cadherin mangel meget sannsynlig en initiator av sykdom. Proteinet er konsekvent nedregulert i den tidligste åpen HDGC sykdom stadium [42, 47], de minutters intramucosal SRCCs (se avsnitt 3.5). Gitt at opptil flere hundre eHDGC foci kan eksistere i magen av en mutasjon bærer, er det svært usannsynlig at en annen enn CDH1
genet er konsekvent berørt. Den uniform nedregulering av E-cadherin indikerer videre at CDH1
fungerer som en klassisk tumor suppressor, krever to treff for sykdomsstart. Potensielle mekanismene bak dette 2 nd hit inkluderer missense mutasjoner, slettinger og epigenetisk lyddemping av arrangøren hypermethylation [65, 66]. Av disse, vises det sistnevnte den mest hyppige, og har blitt vist å være til stede i det tidligste stadium av sykdommen (B.H. upubliserte resultater). Spesielt vises hver eHDGC fokus å ha en unik CDH1
metylering mønster (sekvensen av denaturert og unmethylated CpG-øyer), noe som tyder på at hver fokus har oppstått uavhengig av en enkelt mage celle (B.H., upubliserte resultater). Av interesse, naturen av 2 nd hit ser ikke ut til å være stokastisk; genetiske hendelser som nødvendigvis fører til fullstendig inaktivering av både CDH1
alleler er ikke vist for HDGC så langt [65, 66], noe som tyder på to nd hit kan velges på en måte som gjør at noe rest CDH1
aktivitet, muligens for å hindre eliminering av anoikis [67]. Faktisk synes tilstrekkelig til å oppheve sin funksjon [68, 69] nedregulering av E-cadherin under en viss terskel.
4.2 Mekanismer bak tumorigenesis drevet av E-cadherin mangel
tap av vedheft til epithelial lag som følger E -cadherin downregulation er tenkt å være en av de krav til progresjon til invasiv sykdom [64]. Hvordan e-cadherin-mangel kan initiere tumorvekst er ikke godt forstått. Imidlertid har lim tap ytterligere, dyptgripende konsekvenser på cellenivå. Vedlegget innen epitel flyene gjør lokalitets signaler som kreves for riktig differensiering, er nødvendig for apikal-basal polaritet, et kjennetegn ved epitelceller, og gir festepunkter for mitotiske spindel apparat avgjørende for kontrollert celledeling [69-73]. I Drosophila
, har reduserte nivåer av E-cadherin og samtidig tap av polaritet er vist å påvirke orienteringen av den mitotiske spindel og med at skillet planet og plasseringen av dattercelle i forhold til den epiteliale arket [69] . Tilsvarende mangel adherens veikryss resultere i randomisering av spindel justering og mis-orientert celledeling i utviklingsmuseembryo [74]. Cell polaritet tilsier ytterligere distribusjon av cellen skjebne determinanter (dvs. induserer en bestemt differensiering sti) mot én celle pol [74, 75]. Orienteringen av mitotisk spindel kan da bestemme om celle skjebne faktorene vil bli ujevnt fordelt mellom dattercellene (dvs. asymmetrisk divisjon, der aksen divisjon dissekerer cellen skjebne gradient), eller om deling gir opphav til to like datterceller ( dvs. symmetrisk divisjon, hvor den avdelte akse vil være parallell med cellens skjebne gradient). Celle skjebne bestemmelse er særlig viktig i sammenheng med stilk cellebiologi. Stamceller kan regenerere fullstendige organer på grunn av deres enestående evne til å produsere to datter stamceller (ved symmetrisk fordeling) eller for å fremstille en datter stamcelle og en engasjert stamceller (ved asymmetrisk divisjon) som vil gi opphav til differensierte, organspesifikk avkom . En forstyrret balanse mellom symmetriske og asymmetriske divisjon kan være farlig og er nå antatt å ligge i hjertet av mange kreftformer [76]. Flere epiteliale kreftformer er blitt vist å huse en subpopulasjon av såkalte kreft stamceller som er de eneste celler i stand til å initiere og opprettholde vellykket tumorvekst. I likhet med normale stamceller, kan udifferensierte kreftstamceller produsere differensierende kreftceller (asymmetrisk divisjon) eller øke sitt eget basseng (symmetrisk divisjon) for en ubegrenset tid [76]. Andelen av slike kreftstamceller i en tumor er antatt å bestemme sin aggressivitet [77-80]. Gitt at E-cadherin er viktig for celle-celle adhesjon, etablering av polaritet, og riktig mitotisk spindel orientering, vil en fristende hypotese være at CDH1
downregulation har en direkte effekt på kontroll av stamcelle divisjoner, og gir en grunnleggende mekanisme er tilstrekkelig til å drive utviklingen av en svulst.
4,3 dannelsen av eHDGC foci
i samsvar med hypotesen om en stamcelledefekt, de tidlige HDGC brennpunkter har en tilsynelatende opprinnelse ved den øvre eidet, en del av den proliferative sonen (nakkeregionen) av gastrisk kjertel og den antatte plassering av mage stamceller [47].

• Potensielle immunologiske konsekvenser av farmakologiske undertrykkelse av magesyre produksjon hos pasienter med multippel sklerose
• In-sykehuset dødelighet etter magekreft kirurgi i Spania og forholdet til sykehus volum av intervensjoner