Estudo mostra como SARS-CoV-2 usa uma defesa do sistema imunológico para a replicação

O sistema imunológico realmente quer combater o SARS-CoV-2 com moléculas de sinalização antivirais. Mas uma equipe de pesquisa da Charité e MDC agora mostrou como essa molécula de sinalização pode promover a replicação do vírus. Os resultados foram publicados na revista EMBO Molecular Medicine.

A maioria das pessoas infectadas com SARS-CoV-2 são capazes de se recuperar da doença em casa - mesmo que possam experimentar progressões da doença muito estressantes. Alguns não apresentam sintomas. Mas cerca de dez por cento das pessoas afetadas ficam tão gravemente doentes que precisam ser tratadas em um hospital.

A suposição de que um sistema imunológico fraco está por trás de uma progressão severa é míope. Especialmente com progressões críticas, o sistema imunológico trabalha sob forte pressão, mas não consegue controlar o vírus.

Um grupo de pesquisa de Berlim observou agora como o SARS-CoV-2 usa um mecanismo de defesa do sistema imunológico para sequestrar cada vez mais as células da membrana mucosa do corpo e se multiplicar ali. Seu estudo acaba de ser publicado na revista EMBO Molecular Medicine.

"Isso pode nos dar parte da explicação de por que o sistema imunológico tem dificuldade em regular ou mesmo derrotar a infecção em algumas pessoas, "diz o Dr. Julian Heuberger, um cientista da Divisão de Hepatologia e Gastroenterologia em Charité - Departamento Médico da Universitätsmedizin Berlin.

Ele é o primeiro autor do estudo e membro de um Grupo de Pesquisa Emmy Noether liderado pelo PD Dr. Michael Sigal na Charité e no Instituto de Biologia de Sistemas Médicos de Berlim (BIMSB), parte do Centro Max Delbrück de Medicina Molecular na Helmholtz Association (MDC).

Para o estudo, o grupo de pesquisa cooperou com pesquisadores do Max Planck Institute for Infection Biology (MPIIB), Freie Universität Berlin, e a Universidade de Hong Kong.

SARS-CoV-2 usa um mecanismo de defesa como porta de entrada

Na realidade, o corpo humano tem um mecanismo de defesa muito eficaz contra invasores, com base na interação de várias células do sistema imunológico. As células T desempenham um papel importante nisso:quando encontram vírus no organismo, eles destroem as células afetadas.

Eles também secretam a molécula de sinalização interferon-gama (IFN-γ). Por um lado, O IFN-γ combate os agentes infecciosos. Por outro lado, ele chama outras células imunológicas para a cena.

Heuberger e seus colegas mostraram agora como o SARS-CoV-2 pode transformar esse mecanismo de proteção mediado pelo IFN-γ em seu oposto. Para além das células imunitárias, as células da membrana mucosa do corpo também respondem ao IFN-γ formando mais receptores ACE2.

O SARS-CoV-2 precisa desses receptores ACE2 como porta de entrada nas células. Células infectadas, por sua vez, faça mais ACE2. Desta maneira, tanto a resposta IFN-γ das células epiteliais quanto o próprio vírus intensificam a infecção por SARS-CoV-2.

Diferenciação celular observada em organóides do cólon

Pacientes infectados com SARS-CoV-2 às vezes apresentam sintomas gastrointestinais. A fim de observar a cascata imunológica nas células intestinais, Heuberger cultivou organóides do cólon humano. Um organoide é uma espécie de mini-órgão em uma placa de Petri, mal do tamanho de uma cabeça de alfinete.

Os organóides do cólon são baseados em células provenientes de biópsias intestinais. Eles crescem em unidades organizadas tridimensionalmente e replicam a fisiologia das células da membrana mucosa no trato intestinal humano.

Esses organóides do cólon são uma ferramenta muito útil. Podemos usá-los para explorar a complexa interação de diferentes vias de sinalização que controlam a diferenciação celular de células-tronco a células epiteliais especializadas. "

Dr. Julian Heuberger, Cientista, Divisão de Hepatologia e Gastroenterologia, Charité - Universitätsmedizin Berlin

Os cientistas primeiro trataram as células intestinais cultivadas com IFN-γ para simular a resposta imunológica do corpo. Em seguida, eles infectaram os organóides com SARS-CoV-2. Usando a análise de expressão gênica e um microscópio de varredura a laser - um microscópio óptico especial que faz a varredura de uma amostra ponto por ponto - eles foram capazes de medir o aumento da expressão de ACE2 nos organoides. Além disso, a reação em cadeia da polimerase quantitativa (PCR) detectou um aumento na produção de vírus.

Em outras palavras, mais IFN-γ significa mais ACE2. Mais ACE2 significa que mais vírus podem entrar nas células. Quanto mais vírus entram nas células, mais vírus são produzidos. Assim, a resposta imune e a resposta da célula de superfície à infecção pavimentam o caminho para o SARS-CoV-2.

Equilibrando uma resposta excessiva de IFN-γ com medicação

"Nossa hipótese é que uma forte resposta imunológica pode aumentar a suscetibilidade das células da membrana mucosa ao SARS-CoV-2, "diz o chefe do estudo, Dr. Michael Sigal. Ele dirige a barreira gastrointestinal, Laboratório de Regeneração e Carcinogênese na Charité e no MDC e é gastroenterologista na Charité.

"Se a concentração de IFN-γ for maior desde o início ou se a infecção desencadear uma produção muito excessiva de IFN-y, os vírus provavelmente têm mais facilidade para entrar nas células. "No entanto, as condições em que isso realmente acontece ainda devem ser investigadas em ensaios clínicos.

Os resultados do estudo trazem a ideia de uma abordagem de tratamento para cursos COVID-19 graves, Heuberger sente:"Uma estratégia possível poderia ser equilibrar a resposta do IFN-γ com drogas." Contudo, isso exigiria primeiro uma análise muito detalhada dos mecanismos subjacentes à resposta do IFN-γ.

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