Pesquisadores identificam fatores de risco para doença hepática gordurosa

Pesquisadores do Massachusetts General Hospital descobriram uma conexão inesperada entre um desequilíbrio de elétrons nas células do fígado e muitos problemas metabólicos que aumentam o risco de doenças como doenças cardiovasculares e fígado gorduroso.

Suas descobertas, publicado no jornal Natureza , iluminar o fenômeno conhecido como estresse redutor e como fatores genéticos e ambientais, como dieta, influenciam esse fator de risco de doença emergente.

O estresse redutor ocorre quando as células acumulam uma superabundância de elétrons, que desempenham um papel essencial na produção de energia.

“A comida que comemos tende a ser muito rica em elétrons, "diz Vamsi Mootha, MD, do Departamento de Biologia Molecular do Mass General, e autor sênior do Natureza estude. "Mas se houver um desequilíbrio entre a oferta e a demanda por esses elétrons - especificamente, um excesso de oferta - você pode obter estresse redutor. "

Comer uma dieta rica em gordura e consumir álcool pode causar estresse redutor nas células do fígado. Embora o estresse redutor tenha sido associado a certas doenças genéticas raras conhecidas como doenças mitocondriais, seu papel em condições mais comuns não foi bem estudado.

Colega de Mootha e principal autora do estudo, O hepatologista Russel Goodman, do Mass General, MD, DPhil, supervisionou uma equipe que administrou uma enzima geneticamente modificada chamada LbNOX em fígados de ratos de laboratório que receberam álcool.

"O álcool gera uma tonelada de elétrons, e isso causa muito estresse redutor, "diz Goodman. No entanto, o LbNOX evitou que os ratos desenvolvessem estresse redutor." O estudo mostrou que podemos usar essa ferramenta genética para controlar o estresse redutor no fígado, "diz ele." Podemos dar e tirar. "

A equipe identificou um metabólito no sangue chamado alfa-hidroxibutirato, que aumentou quando os elétrons se acumularam nas células do fígado.

Isso intrigou os investigadores, uma vez que os níveis de alfa-hidroxibutirato estão associados à resistência à insulina, um fator de risco para diabetes tipo 2, e obesidade.

A análise genética anterior ligou os níveis de alfa-hidroxibutirato em humanos a uma variante em um gene chamado GCKR, que ocorre em cerca de 50 por cento das pessoas e parece afetar o risco de muitas doenças e características prejudiciais, como doença do fígado gorduroso e níveis elevados de gorduras no sangue chamados triglicerídeos.

Eles mostraram que a mutação GCKR em células de fígado de camundongo estava associada a altos níveis de alfa-hidroxibutirato, ligando-o ao estresse redutor.

Mais importante, este estudo (que foi financiado pela Fundação Marriott) descobriu que o tratamento do estresse redutor com LbNOX reduziu os níveis de triglicerídeos, que aumentam o risco de doenças cardiovasculares, e fatores metabólicos melhorados, incluindo resistência à insulina.

Mootha acredita que o alfa-hidroxibutirato pode ser usado como um biomarcador para testar o estresse redutor e que o LbNOX pode um dia servir como um tratamento para doenças causadas por disfunção metabólica.

LbNOX está capacitando uma nova classe de estudos que chamamos de 'metabolismo causal. Eles estão nos permitindo, pela primeira vez, para manipular o metabolismo em organismos vivos e ver quais são as consequências. "

Vamsi Mootha, M.D., Autor Sênior, Diretor, Departamento de Biologia Molecular, Hospital Geral de Massachusetts

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