Micróbios intestinais específicos têm a capacidade de afetar o crescimento e a maturação normais do esqueleto

Os micróbios são frequentemente vistos como patógenos que causam doenças, mas a imagem é realmente mais complexa do que a visão limitada. O microbioma intestinal, que é a coleção de microorganismos que colonizam o intestino saudável, é considerado um órgão de suporte que pode regular as funções biológicas do hospedeiro, incluindo saúde esquelética. Pesquisadores da Medical University of South Carolina (MUSC) que estudam osteoimunologia, a interface dos sistemas esquelético e imunológico, examinaram o impacto de um microorganismo específico, bactérias filamentosas segmentadas (SFB), no desenvolvimento esquelético pós-púbere. Seus resultados, publicado online em 10 de janeiro no Journal of Bone and Mineral Research Plus , mostraram que SFB elevou a resposta de células imunes específicas no intestino e no fígado. Esta resposta levou ao aumento da atividade dos osteoclastos e diminuição da atividade dos osteoblastos, prejudicando cumulativamente o acúmulo de massa óssea.

"Este é o primeiro relatório conhecido a mostrar que dentro do microbioma intestinal complexo, micróbios específicos têm a capacidade de afetar o crescimento e a maturação normais do esqueleto, "disse Chad M. Novince, D.D.S., Ph.D., professor assistente nas faculdades de Medicina e Medicina Dentária, que estuda o impacto do microbioma na osteoimunologia e no desenvolvimento esquelético.

O laboratório Novince se concentra na fase pós-puberal do desenvolvimento do esqueleto, a janela crítica de plasticidade que suporta o acúmulo de aproximadamente 40% do pico de massa óssea de uma pessoa. Um trabalho recente do laboratório mostrou que o microbioma intestinal aumenta as respostas imunológicas no ambiente hepático e ósseo, que prejudica a massa óssea esquelética. Outros grupos demonstraram que SFB ativa a resposta imune de células TH17 de uma maneira dependente de interleucina-17A (IL-17A). A pesquisa teve como objetivo vincular esses aspectos da imunidade mediada por SFB para determinar se micróbios intestinais específicos têm a capacidade de afetar a saúde do esqueleto.

Para estudar os efeitos do SFB e do microbioma intestinal na saúde do esqueleto, o laboratório Novince utilizou um modelo de rato com uma microbiota definida. Esta pesquisa foi facilitada pelo Gnotobiotic Animal Core do MUSC, que é dirigido por Caroline Westwater, Ph.D., coautor e professor da Faculdade de Medicina Dentária. Disponível através do núcleo animal exclusivo, camundongos livres de germes (sem microbiota) e camundongos gnotobióticos (microbiota definida) fornecem um excelente modelo para estudar as contribuições do microbioma para o desenvolvimento do esqueleto.

Sempre que pensamos em osso, é sempre o equilíbrio de osteoblastos e osteoclastos; os osteoblastos formam o osso, e os osteoclastos reabsorvem o osso. A colonização de SFB causou uma mudança em ambos os lados do eixo:a atividade dos osteoclastos aumentou, e a atividade dos osteoblastos diminuiu, o que é prejudicial para o esqueleto. "

Chad M. Novince, professor assistente nas faculdades de Medicina e Medicina Dentária, MUSC

Para começar seus estudos, o laboratório Novince comparou camundongos livres de germes a camundongos monoassociados com SFB. Os camundongos que tinham SFB exibiram uma redução de 20% no volume do osso trabecular - o tipo de osso que sofre altas taxas de metabolismo ósseo. Um exame mais aprofundado desses camundongos mostrou que a colonização de SFB levou ao aumento dos níveis de IL-17A no intestino e na circulação, e potencial de osteoclastos aumentado.

Próximo, o laboratório Novince examinou se a presença de SFB dentro de uma microbiota intestinal complexa poderia influenciar o desenvolvimento esquelético normal. Eles compararam camundongos livres de patógenos específicos Taconic que tinham SFB como parte de seu microbioma com camundongos livres de patógenos específicos Taconic que não tinham SFB.

A presença de SFB dentro de uma microbiota complexa levou à redução do volume do osso trabecular, que foi atribuído ao aumento da atividade dos osteoclastos e diminuição da atividade dos osteoblastos. A colonização de SFB levou a um estado imunológico pró-inflamatório no intestino, com aumento do número de células supressoras derivadas do mieloide (MDSCs) e macrófagos M1 nos linfonodos associados ao intestino. Além disso, A colonização de SFB aumentou os níveis de IL-17A no intestino e na circulação.

Interessantemente, a presença de SFB em uma microbiota intestinal complexa também estimulou profundamente a imunidade hepática. A colonização de SFB regulou positivamente os fatores imunológicos pró-inflamatórios no fígado e aumentou as células TH17 nos linfonodos de drenagem do fígado. Além disso, a presença de SFB levou a níveis mais elevados de reagentes de fase aguda - fatores imunes que são produzidos no fígado e secretados na circulação. A lipocalina-2 (LCN2) foi particularmente interessante porque é um peptídeo antimicrobiano que influencia o metabolismo ósseo.

A colonização de SFB resultou em níveis circulantes aumentados de IL-17A e LCN2, que são fatores que suportam a atividade dos osteoclastos e suprimem a atividade dos osteoblastos. Tomados em conjunto, esses dados mostram que SFB desempenha um papel crítico na regulação da resposta imune no intestino e no fígado, que tem efeitos significativos no esqueleto e fornece um forte suporte para que as ações da microbiota intestinal no esqueleto sejam mediadas em parte por um eixo intestino-fígado-osso .

Adicionalmente, a contribuição do SFB para a saúde esquelética pode ter implicações clínicas significativas.

"Se pudermos prevenir a colonização ou esgotar micróbios específicos, como SFB, do microbioma, há um potencial clínico para otimizar o acúmulo de massa óssea durante o desenvolvimento esquelético pós-púbere, "disse Novince.

É sabido que a dieta, probióticos e antibióticos têm efeitos significativos na composição do microbioma, incluindo colonização SFB. A maioria da massa óssea de uma pessoa se acumula durante a adolescência, ou pós-púbere. Conforme as pessoas envelhecem, eles lentamente começam a perder massa óssea, o que os coloca em risco de fraturas e osteoporose. Modulação de SFB, por meio de intervenções não invasivas, como dietas ou probióticos, pode permitir o aumento ou otimização do pico de acúmulo de massa óssea durante a adolescência. Isso limitaria o risco de baixa massa óssea associada ao envelhecimento e fraturas relacionadas.

Resumindo, O grupo de Novince mostrou que dentro do microbioma complexo, um micróbio comensal específico, SFB, tem a capacidade de alterar criticamente a maneira como o microbioma interage com o sistema imunológico e o esqueleto do hospedeiro. Esta resposta imune, mediado através de um eixo intestino-fígado-osso, induz um ambiente pró-osteoclasto e anti-osteoblasto no osso, que prejudica o crescimento esquelético normal e maturação. A forte contribuição da imunidade hepática justifica investigações adicionais sobre como os produtos da fase aguda podem ter um efeito de feedback no microbioma ou efeitos adicionais no hospedeiro.

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