Estudo mostra potencial da terapia fágica para tratar doença hepática alcoólica

Bacteriófagos (fagos) são vírus que destroem bactérias especificamente. No início do século 20, pesquisadores experimentaram fagos como um método potencial para o tratamento de infecções bacterianas. Mas então os antibióticos surgiram e os fagos caíram em desuso. Com o aumento de infecções resistentes a antibióticos, Contudo, pesquisadores renovaram seu interesse na terapia fágica. Em casos limitados, pacientes com infecções bacterianas multirresistentes com risco de vida foram tratados com sucesso com terapia fágica experimental depois que todas as outras alternativas foram esgotadas.

p Pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade da Califórnia em San Diego e seus colaboradores aplicaram pela primeira vez com sucesso a terapia fágica em camundongos para uma condição que não é considerada uma infecção bacteriana clássica:a doença hepática alcoólica.

p O estudo é publicado em 13 de novembro, 2019 em Natureza .

p Nós não associamos apenas uma toxina bacteriana específica a piores resultados clínicos em pacientes com doença hepática alcoólica, descobrimos uma maneira de quebrar esse vínculo editando com precisão a microbiota intestinal com fagos. "

Bernd Schnabl, MD, autor sênior, professor de medicina e gastroenterologia na UC San Diego School of Medicine e diretor do National Institutes of Health, financiado pelo San Diego Digestive Diseases Research Center

p Até 75 por cento dos pacientes com hepatite alcoólica grave, a forma mais grave de doença hepática relacionada ao álcool, morrer dentro de 90 dias após o diagnóstico. A condição é mais comumente tratada com corticosteroides, mas eles não são altamente eficazes. O transplante de fígado precoce é a única cura, mas só é oferecido em centros médicos selecionados a um número limitado de pacientes. Na verdade, existem apenas aproximadamente 8, 000 transplantes de fígado por todos os motivos nos Estados Unidos a cada ano, de acordo com a American Liver Foundation, com uma lista de espera de cerca de 14, 000 pessoas.

p O próprio álcool pode danificar diretamente as células do fígado. Mas Bernd e a equipe já haviam descoberto que o álcool também é prejudicial ao fígado por um segundo motivo:diminui os antibióticos intestinais naturais, deixando os ratos mais propensos ao crescimento bacteriano no fígado e agravando a doença hepática induzida pelo álcool.

p No estudo atual, Equipe de Bernd -; incluindo muitos colaboradores em todo o mundo -; abordou duas questões principais:Como as bactérias intestinais contribuem para os danos ao fígado? E os fagos podem ser usados ​​para reduzir as bactérias e, assim, aliviar a doença hepática alcoólica?

p Os pesquisadores descobriram que as células do fígado são danificadas pela citolisina, uma toxina secretada por Enterococcus faecalis , um tipo de bactéria normalmente encontrada em baixo número no intestino humano saudável. Eles também descobriram que pessoas com hepatite alcoólica têm maior produção de citolisina E. faecalis em suas entranhas do que pessoas saudáveis. O mais E. faecalis presente, mais grave é a doença hepática. Para pessoas com doença hepática alcoólica, mais de cinco por cento de suas bactérias fecais eram Enterococcus , em comparação com quase nenhum em pessoas saudáveis ​​ou pessoas com transtorno do uso de álcool. Aproximadamente 80 por cento dos pacientes com hepatite alcoólica têm E. faecalis vivendo em suas fezes, e 30 por cento são positivos para citolisina.

p Além disso, os pesquisadores descobriram que quase 90 por cento dos pacientes positivos para citolisina com hepatite alcoólica morreram dentro de 180 dias de internação, em comparação com aproximadamente 4 por cento dos pacientes negativos para citolisina.

p "Com base nesta descoberta, acreditamos que a detecção do gene da citolisina nas fezes de pacientes com hepatite alcoólica pode ser um biomarcador muito bom para a gravidade da doença hepática e risco de morte, "Schnabl disse." Um dia poderemos ser capazes de selecionar pacientes para terapias personalizadas com base em seu status de citolisina.

p Próximo, a equipe transferiu fezes de pessoas com hepatite alcoólica e com hepatite alcoólica de citolisina-positiva e citolisina-negativa para camundongos. Os camundongos com microbiomas intestinais humanizados positivos para citolisina desenvolveram doença hepática induzida por álcool mais grave e sobreviveram menos do que os camundongos sem citolisina.

p Para investigar o potencial da terapia fágica, os pesquisadores isolaram da água de esgoto quatro fagos diferentes que têm como alvo específico a produção de citolisina E. faecalis . Quando eles trataram os camundongos com os fagos-alvo, as bactérias foram erradicadas e a doença hepática induzida pelo álcool foi abolida. Fagos de controle que têm como alvo outras bactérias ou não citolíticas E. faecalis não teve efeito.

p "Esta terapia fágica só até agora foi testada em ratos, e um ensaio clínico será necessário para testar a segurança desta abordagem, e validar nossos achados em pacientes com hepatite alcoólica, "Schnabl disse.

p A Escola de Medicina da UC San Diego tem estado na vanguarda do desenvolvimento da terapia fágica nos últimos anos. Em março de 2016, Tom Patterson, PhD, professor de psiquiatria na UC San Diego School of Medicine, tornou-se a primeira pessoa conhecida nos Estados Unidos a se submeter com sucesso à terapia fágica intravenosa para uma infecção bacteriana multirresistente, com aprovação de emergência da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA.

p Desde então, sete pacientes adicionais na UC San Diego Health foram tratados com fagos. Em todos os casos, os tratamentos com fago foram considerados experimentais e exigiram aprovação de emergência pelo FDA. Para avançar ainda mais neste trabalho, em junho de 2018, a Faculdade de Medicina da Universidade da Califórnia em San Diego lançou o Centro para Aplicações e Terapêuticas Inovadoras de Fagos (IPATH), o primeiro centro desse tipo na América do Norte. Schnabl e os co-autores do estudo David Pride, MD, PhD, diretor do Laboratório de Microbiologia Molecular Clínica e diretor associado do Laboratório de Microbiologia da UC San Diego School of Medicine, e Ry Young, PhD, na Texas A&M University, são membros do IPATH.

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