Pesquisadores do Monte Sinai descobrem como DNA polimerase delta duplica o genoma

Os pesquisadores do Monte Sinai descobriram como a enzima DNA polimerase delta funciona para duplicar o genoma que as células transmitem de uma geração para a seguinte. Em um estudo publicado em Nature Structural &Molecular Biology , a equipe também relatou como certas mutações podem modular a atividade desta enzima, levando a cânceres e outras doenças.

A DNA polimerase delta serve como máquina de duplicação de milhões a bilhões de pares de bases em genomas humanos e outros. Fomos capazes de apresentar pela primeira vez uma estrutura de resolução quase atômica da enzima completa no ato da síntese de DNA. Esse conhecimento aumenta nossa compreensão básica dessa enzima complexa, que é essencial para a sobrevivência em organismos superiores, desde os humanos até a levedura. Ao mesmo tempo, nosso trabalho fornece insights sobre como os cânceres podem surgir quando a DNA polimerase delta não está funcionando corretamente, e oferece uma nova base para o desenvolvimento de inibidores da polimerase que poderiam servir como tratamento eficaz em certos tipos de câncer.

Aneel Aggarwal, PhD, Professor de Ciências Farmacológicas na Escola de Medicina Icahn no Monte Sinai

Embora a DNA polimerase delta tenha sido estudada por cientistas por décadas, muitas questões permanecem sobre sua arquitetura geral e dinâmica. "Mostramos como as várias peças desta máquina complicada funcionam em sincronia umas com as outras para copiar o genoma com incrível precisão, "explica o Dr. Aggarwal. Sua equipe, que incluiu o co-autor Rinku Jain, PhD, Professor Assistente de Ciências Farmacológicas na Icahn School of Medicine, também mapeou uma série de mutações hereditárias (que são passadas de pai para filho) e mutações somáticas (que ocorrem por acaso durante a vida de alguém) na DNA polimerase delta que estão associadas a tumores "hipermutados". Além do câncer, essas mutações podem estar associadas a hipoplasia mandibular de múltiplos sintomas, surdez, e síndrome de lipodistrofia.

O essencial para o trabalho dos pesquisadores do Monte Sinai foram os avanços recentes na microscopia crioeletrônica. Esta tecnologia, que permite a imagem de moléculas congeladas rapidamente em solução, está revolucionando o campo da biologia estrutural por meio de suas imagens de alta resolução. Essa técnica permitiu ao Dr. Aggarwal e sua equipe examinar não apenas átomos individuais da DNA polimerase delta, mas também como eles se movem para obter a replicação precisa do genoma. Parte integrante dessa fase da pesquisa foi a parceria do Mount Sinai com o Simons Electron Microscopy Center, na cidade de Nova York.

Com base em seu mais recente trabalho inovador em torno do delta da DNA polimerase, O Monte Sinai continuará a explorar a estrutura e o mecanismo únicos da polimerase, particularmente sua relação com o câncer e a patogênese da doença. "Nós sabemos que certos tipos de câncer se tornam dependentes desta enzima para sua sobrevivência, "diz o Dr. Aggarwal, "e inibir sua atividade pode fornecer uma janela terapêutica valiosa para pesquisas médicas futuras."

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