Исследование предполагает роль гипоталамуса в генетической предрасположенности к ВЗК.

Использование сложного трехмерного геномного картирования и интеграция с общедоступными данными, полученными в результате общегеномных ассоциативных исследований (GWAS), исследователи Детской больницы Филадельфии (CHOP) обнаружили значительную генетическую корреляцию между воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК) и стрессом и депрессией. Далее исследователи выявили новые гены, вовлеченные в риск ВЗК, которые обогащены как производными нейронами гипоталамуса, так и нейронами гипоталамуса. из части мозга, которая играет жизненно важную роль в борьбе со стрессом и депрессией, и органоиды, полученные из клеток толстой кишки, регион, который чаще изучается в контексте ВЗК.

Результаты опубликованы в Клеточная и молекулярная гастроэнтерология и гепатология .

<цитата>

Наши результаты указывают на роль гипоталамуса в генетической предрасположенности к ВЗК. Эпидемиологические данные ранее показывали частичное совпадение между воспалительными заболеваниями кишечника и стрессом и депрессией, и теперь мы создали данные геномики, чтобы поддержать эту ассоциацию. Наши результаты предполагают, что гипоталамус требует дальнейшего изучения в контексте патогенеза ВЗК ».

Струан Грант, Кандидат наук, старший автор, директор Центра пространственной и функциональной геномики при CHOP и кафедры исследований диабета Дэниела Б. Берка

IBD, который включает болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК), в основном это иммуноопосредованное состояние, характеризующееся нерегулируемым воспалением желудочно-кишечного тракта. Течение болезни варьируется от хронически активного до прерывистого или редкого обострения. Известно, что множественные генетические факторы и факторы окружающей среды способствуют патогенезу ВЗК, в том числе более 230 локусов заболевания, о которых было сообщено с помощью анализа GWAS. Многие из генов, находящихся в этих локусах, вовлечены в пути, связанные с иммунной системой и микробиомом.

Тем не мение, также появляется все больше доказательств клинической ассоциации ВЗК со стрессом и депрессией. Учитывая роль гипоталамуса в ответах на стресс и в патогенезе депрессии, исследователи решили изучить генетическую роль гипоталамуса при ВЗК.

Начать, исследователи провели анализ генетической корреляции между ВЗК и депрессией, чтобы оценить степень генетической общности между этими двумя состояниями, с использованием общедоступных данных. Исследовательская группа использовала депрессию в качестве заместителя стресса, потому что существует ограниченное количество усилий GWAS, направленных на последовательное определение стресса. в то время как в отличие от генетика депрессии относительно хорошо изучена, в результате большой, относительно однородный корпус работ.

Анализируя одиннадцать аутоиммунных заболеваний на предмет корреляции с депрессией, исследователи обнаружили, что ВЗК была наиболее статистически значимой чертой, положительно коррелирующей с депрессией, хотя было отмечено, что астма и рассеянный склероз также сильно взаимосвязаны.

Затем исследовательская группа провела дальнейший анализ, чтобы подтвердить корреляцию между ВЗК и депрессией. Первый, они измерили обогащение ассоциированных с ВЗК генетических вариантов в трехмерных геномных паттернах в гипоталамо-подобных нейронах (HN) и колоноидах из ректальной биопсии и обнаружили весьма значимое четырехкратное увеличение HN и семикратное увеличение более известных колоноидная установка. Затем исследователи использовали сложный подход «картирование вариантов к генам», разработанный в CHOP, чтобы определить, какие гены участвуют в патогенезе ВЗК при этих обогащенных сигналах. Потом, оценка вовлеченных генов, исследователи искали пути, на которые потенциально могут влиять генетические варианты, связанные с ВЗК.

Благодаря этим усилиям по картированию варианта в ген, исследователи установили, что 25 генов в HN связаны с риском ВЗК. Одиннадцать из этих генов обладают известными функциями в головном мозге, в частности CREM, CNTF и RHOA, которые представляют собой гены, кодирующие ключевые регуляторы стресса. Семь из этих генов также участвовали в работе колоноидов. Что касается путей, исследователи наблюдали общее обогащение гормональных сигнальных путей, в дополнение к ожидаемому обогащению сигнальных путей иммунной системы и микробиома.

«Мы предполагаем, что некоторые варианты, связанные с ВЗК, изменяют ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники и реакции на стресс, что, в свою очередь, может сыграть роль в предрасположенности пациентов к этому заболеванию и усугубить его проявления, - сказал Грант. - Будущие исследования необходимы для уточнения нашего понимания роли гипоталамуса в возникновении ВЗК ».

• Иммунная система человека может играть ключевую роль в формировании состава микробиома.
• Новый терапевтический подход дает надежду на лечение псориаза