Белок TEAD1, по-видимому, является важным регулятором миграции опухоли в глиобластоме.

Специфический белок TEAD1 является важным регулятором миграции опухоли в глиобластоме, самая распространенная опухоль головного мозга у взрослых, и деактивация этого белка может остановить миграцию опухолевых клеток от основной массы опухоли, Согласно исследованию, проведенному в Медицинской школе Икана на горе Синай и опубликованному 1 октября в журнале Nature Communications . Данные, собранные в ходе этого исследования, могут помочь увеличить вероятность успеха и общее время выживания после операции для пациентов, страдающих этой разрушительной формой опухоли.

Глиобластома имеет мрачный прогноз, несмотря на агрессивное обращение. Одна из основных причин, по которой глиобластому нельзя вылечить, заключается в необычной способности опухоли быстро ползать и распространяться по мозгу пациента. свойство, называемое «миграция» или «проникновение». Хотя многие химиотерапевтические препараты могут остановить размножение опухолевых клеток, вариантов лечения, чтобы остановить миграцию опухолевых клеток, еще не существует. Диффузно инфильтративный характер роста опухоли глиобластомы представляет собой проблему для хирургической терапии, поскольку инфильтративные клетки неизбежно выходят за пределы явно неопухолевой ткани вокруг опухолевой массы, которая была удалена хирургическим путем. Поскольку внутренняя биология этих клеток плохо изучена, а их движение настолько разрушительно, существует острая необходимость в лучшем понимании процесса миграции.

Предыдущие исследования показали, что несколько факторов транскрипции (особые типы белков, которые связываются непосредственно с ДНК в определенных участках генома для активации или отключения определенных генов) участвуют в регуляции роста и миграции опухоли глиобластомы, но большинство этих исследований проводилось в чашке Петри. Окружение опухолевых клеток в чашке сильно отличается от среды в больном мозгу пациента. В блюде, клетки искусственно стимулируются к росту и делению, что влияет на их движение и активность. Кроме того, клеткам внутри чашки не хватает реальных структурных элементов, присутствующих в головном мозге, по которым мигрируют опухолевые клетки.

«Наше исследование является одним из первых, в котором клетки глиобластомы человека взяты непосредственно из опухоли сразу после операции и выделены наиболее агрессивные субклоны опухоли - стволовые клетки глиомы - для конкретной характеристики механизма, ответственного за миграцию опухоли, "сказала Надежда Цанкова, Доктор медицины, Кандидат наук, Адъюнкт-профессор патологии и неврологии в Медицинской школе Икана на горе Синай и старший автор статьи. «Мы обнаружили, что фактор транскрипции TEAD1 направляет активность генов, ответственных за миграцию опухоли и, особенно, наше исследование предполагает, что ген AQP4 является одним из прямых промиграционных партнеров TEAD1 ".

Команда сначала охарактеризовала эпигенетический ландшафт (механизм, ответственный за включение и выключение генов) агрессивных клеток глиобластомы и обнаружила сигнатуру, следы которой относятся конкретно к миграции опухоли. После определения TEAD1 как имеющего наиболее обогащенный след в этой миграционной сигнатуре, исследователи использовали технологию редактирования генов, известную как CRISPR, для удаления TEAD1 из опухолевых клеток. Когда TEAD1 отсутствовал, клетки потеряли способность к миграции, как in vitro (в чашке Петри), так и in vivo (в головном мозге), и их мигрирующие гены стали неактивными. Когда они добавили TEAD1 обратно, частично восстановлены миграционные способности.

Джессика Томе-Гарсия, Кандидат наук, Старший научный сотрудник исследовательской лаборатории Цанкова на горе Синай и ведущий экспериментальный исследователь этого проекта, затем протестировали несколько потенциальных мест в геноме, где TEAD1 может связываться, чтобы сигнализировать о миграции. Один неожиданный сайт связывания находился в гене, кодирующем белок AQP4, который отвечает за управление движением воды, что позволяет клеткам изменять свою форму по мере проникновения в мозг. Команда обнаружила, что опухолевые клетки без активности TEAD1 (те, которые больше не могут мигрировать) отключили ген AQP4. Тем не мение, если бы клетки были снабжены AQP4, либо давая им TEAD1, либо давая им AQP4 напрямую, они снова начали мигрировать.

"Данные нашего исследования убедительно доказывают, что TEAD1 передает сигнал через AQP4, что способствует миграции опухоли и, кроме того, что если мы сможем подавить активность TEAD1, потенциально мы можем остановить миграцию опухолевых клеток от основной массы опухоли, - сказала д-р Цанкова. - Эта новая информация имеет важное значение для лечения опухолей головного мозга. потенциально увеличивает вероятность успешного удаления всей опухоли во время операции или, по крайней мере, продлевает время, необходимое для восстановления опухоли ».

Исследовательская группа доктора Цанкова активно тестирует ингибиторы лекарственного средства TEAD1, чтобы выяснить, останавливают ли они миграцию опухолевых клеток в чашке или у лабораторных животных, с надеждой, что однажды в ближайшем будущем, они смогут предложить новые противомиграционные методы лечения пациентов с инфильтративными опухолями головного мозга.

• Фаза 3 клинического исследования ECHELON-2 по оценке соответствия ADCETRIS plus CHP первичной конечной точке
• Auto-FMT признан безопасным,