Stručný sprievodca dedičný difúzna rakovinu žalúdka

Stručný sprievodca dedičné difúzny rakovinou žalúdka
abstraktné
dedičný difúzna rakovina žalúdka (HDGC) je jediná známa predispozícia syndróm dominuje karcinómom žalúdka a s uznávanou genetickú príčinu. Zárodočnej mutácie v géne pre E-cadherinu (CDH1
) ko-segregáciu s touto chorobou asi v polovici rodín s roztrúsenou difúznou rakoviny žalúdka. V týchto rodinách, umožňuje identifikáciu CDH1
mutácie na klinické opatrenia, ktoré sa majú prijať. Dôležité je, že klinická intervencia je pravdepodobné, že terapeutické a spojené s chorobnosťou prípustné. Toto hodnotenie je teda cieľom je poskytnúť aktuálny prehľad o klinickej liečbe a podkladovým biológiu HDGC.
Kľúčové
dedičný difúzna rakovina žalúdka CDH1
zárodočná mutácia klinické vedenie raný vývoj Úvod
Medzi familiárnej formy z karcinómu žalúdka, dedičný difúzna rakovina žalúdka (HDGC) je jediný známy syndróm rakovina predispozície, kde bola definovaná základná genetické príčiny. na väzbe a mutačné analýzy, zárodočné mutácie ovplyvňujúce gén kódujúci adhézie bunka-bunka molekuly E-cadherinu (CDH1
) boli zobrazené v roku 1998, že je zodpovedný za vysoký výskyt multi-generačný difúzneho karcinómu žalúdka (DGC) vo veľkom New Zealand Maori rodiny [1]. Následne sa zistilo, že CDH1
zárodočnej mutácie vo viac ako 90 rodín rôzneho etnického pôvodu, ale zdieľa históriu GŘC (tabuľka 1) .Table 1 Zistené CDH1
zárodočnej mutácie

rakovine TypeA
ostatných prípadoch s karcinómov žalúdka

ostatných prípadoch s DGC
vek pri diagnóze
nepotvrdené rakovinu prsníka
Potvrdený LBC
Non-žalúdočné cancersb
CDH1
mutácie
Positionc
Typed Logo Microton: referencie
1
3G > C
EX1
non
[2 ]
2
41delT
EX1
del
[3] Sims 3
DGC
4.
2.
30s, 40s, 59, 60., 67, 70.
1
1 Sims 3 Čo
45insT
EX1
ins
[4]
4
DGC Sims 3
54 , 55, 68
1
Co, Pr, Bl, PN
49-2 > C
in2
ss
[5]
5
DGC
5
30, 34, 40, 53, 58, 69
Lu, Čo
49-2 > G
in1
ss
[6]
6
DGC
1
1
28
Lu, Cx
53delC
EX2
del
[7]
7
DGC
2
27, 50
59g >, a
EX2
non
[6]
8
DGC
4
4
37, 38, 39 , 40, 45, 46, 66 Sims 3
Leu
70G > T
EX2
non
[8]
9
DGC
6
1
46, 46, 62, 69, 72, 72
UT
185g > T
EX3
mis
[9]
10
DGC
2 foto 1
66, 69, 70.
2 Pr
187cm > T
EX3
non
[10]
11
DGC
1 foto 1
28
190C > T
EX3
non
[8, 11]
12
DGC
1
34
2
283C > T
EX3
non
[11]
13
DGC
1
64
353C > G
EX3
mis
[5]
14
DGC Sims 3
15, 37, 58
1
1
372delC
EX3
del
[12]
15
377delC
EX3
del
[2]
16
DGC
6
40, 42, 45, 50, 55, 56
2
382delC
EX3
del
[13]
17
515C > G
ex4
mis
[2]
18
DGC
5
531 + 2T >, a
IN4
ss
[14]
19
532-18C > T
IN4
ss
[2]
20
DGC Sims 3 Sims 3
31, 46, 55
586G > T
EX5
non
[8 ]
21
DGC Sims 3
36, 48, 50
1
687 + 1G >, a
IN5
ss
[13]
22
DGC
1
1
29
Čo
715G >, a
EX6
mis
[5]
23
DGC
6
30, 33, 39, 41, 49, 63
731A > G
EX6
mis
[15]
24
DGC
1
20 Sims 3 Čo
753insG
EX6
palcov
e
25
HPC
1
808T > g
EX6
mis
[16]
26
DGC
7 Sims 3
23, 29, 29, 42, 70., 70.
1
832G >, a
EX6
ss
[4]
27
DGC
2.
1
32, 33
0
892G > a
EX7
mis
[13]
28
HGC Sims 3
22, 44, 45, 51, 73
2
Ly, Pr
1003C>T
ex7
non
[17]
29
DGC
28
9
14–74
1
bilateral
Co
1008G>T
ex7
ss
[1]
30
DGC
1
1
30s, 35
non-žalúdočné
1018 > G
EX8
mis
[4]
31
1062delG
EX8
del
[2]
32
DGC
2.
1
50, 58
0
1064insT
EX8
ins
[13]
33
DGC
1
1
27, 64
Čo
1107delC
EX8
non
[5]
34
DGC
2
Čo, Dubra
1118C >? T
EX8
mis
[18]
35
DGC Sims 3
2
30, 32,
0
1134del8ins5
EX8
del + ins
[13]
36
DGC
2.
18, 37
mnoho
1137G >
EX8
ss
[2, 5, 14]
37
DGC Sims 3 Sims 3
25, 41, 44
1137 + 1G >
IN8
ss
[8]
38
DGC
4. Sims 3
17, 32, 46, 47
4
1212delC
ex9
del
[13]
39
DGC
1
1
51
Co (SRC)
1226T > C
ex9
mis
[13]
40
DGC
5
2
63
1243 > C
ex9
mis
[19]
41
1285C > T
ex9
mis
[2]
42
DGC
1
1
61, 78
1
1391-1392delTC
EX10
del
[5]
43
DGC
1
1
40
0
1476delAG
EX10
del
[13]
44
DGC, LBC
ND
EX10
non
[20] 45
DGC
1
49
1460T > C
EX10
mis
[15]
46
DGC
2.
1
30s, 40s
1472_1473insA
EX10
ins
[4]
47
DGC
60
Čo
1488-1494del CGAGGAC
EX10
del
[8]
48
1507C > T
EX10
non
[2]
49
DGC
2.
1
56
1565 + 1G > T
IN10
ss
[7]
50
DGC
2.
2
48, 59
1
1588insC
ex11
ins
[8]
51
DGC Sims 3
58, 71, 82
Čo
1610delC
ex11
del
[21]
52
DGC
1
49, 58, 73
1
bilateral
Lu
1619insG
ex11
ins
[22]
53
DGC
3
1
38–52
1
1682insA
ex11
ins
[2]
54
DGC
1
1
19
1
Pr
1710delT
ex11
del
[7]
55
DGC
6
30, 32, 40, 43, 56, 57
1711insG
ex11
ins
[10]
56
DGC
2.
2
44, 44
5
1
1711 + 5G >, a
IN11
ss
[13]
57
HPC
2
46, 53, 61, 68, 75, 76, 79, 70, 81, 85
1 Sims 3 Pr , Co, Ut
1774G >, a
ex12
mis
17
58
DGC
2.
1
35, 42
0
1779insC
ex12
ins
[13]
59
DGC
4
27, 28, 39, 43
1792C > T
ex12
non
[10]
60
1795 > T
ex12
mis
[2]
61
1849G > a
ex12
mis
[23, 24]
62
1876T > a
ex12
mis
[2]
63
DGC
1901C > T
ex12
mis
[2, 5, 24]
64
DGC
10
1
21-59
1913G > a
ex12
non
[2]
65
DGC
1
1
47
0
2061delTG
ex13
del
[13]
66
DGC
2095C > T
ex13
non
[1]
67
LBC
2161C > G
ex13
ss
[2]
68
DGC Sims 3 foto 1
38-44
2164 + 5G > A
IN13
ss
[2]
69
Colon
2
2
36, 70
4
2
2195G >, a
EX14
mis
[13]
70
DGC Sims 3
2
36-49
2245C > T
EX14
mis
[2]
71
2276delG
EX14
del
[2]
72
DGC Sims 3 foto 1
44, 44, 52
2295 + 5G >, A
in14
ss
[7]
73
DGC
8
42, 45, 49, 57, 75, 79, 79 ,?
1
2310delC
EX15
del
[13]
74
HPC
1
64, 74, 74
2 Pr
2329G > a
EX15
mis
[17]
75
DGC
2
2
51 až 63
1
2343 > T
EX15
mis
[2 ]
76
DGC
6
1
16, 34, 35
2381insC
EX15
ins
[1]
77
GC
2
52
2396C > G
EX15
mis
[12]
78
DGC
17
2
25- 80
13 Sims 3
2398delC
EX15
del
[2]
79
DGC
6
53, 56
2494G >
EX16
mis
[25]
80
DGC Sims 3 foto 1
37, 43, 45, 60, 71
2
lu, Ly
2440-1C > T
IN15
ss
e
81
DGC
1
1
LU
2440-6C > G
IN15
ss
[5]
aDGC - difúzna rakoviny žalúdka, LBC - lobulárna karcinóm prsníka, HPC - dedičné rakoviny prostaty
BBL - močový mechúr, Co - hrubého čreva, Cx - krčka maternice, Dubra - duktálny prsníka, Leu - leukémie, Lu - pľúca, Ly - lymfóm, PN - pankreas, Pr - prostaty, Ut - maternica
PV - exón, in - IntronA
ddel - vypustenie INS - vkladanie, mis - missense, non - nezmysel, ss - zostrihu miesto
eH.M. nepublikovaný výsledok
1. CDH1
mutácie
K dnešnému dňu 81 rôznych zárodočnej mutácie bola identifikovaná v celom CDH1
kódujúce oblasti, vrátane IntronA sekvencií mieste zostrihu (pozri tabuľku 1; ref [1-25]) , Žiadne významné horúce miesta sú zrejmé, aj keď 1137G > A a 1901C > T mutácie boli zistené v šiestich a piatich rôznych rodín, v danom poradí (tabuľka 1). Prvý zakladateľ mutácie obklopený rodové CDH1
haplotypu bolo nedávno oznámené v štyroch rodinách z Newfoundlandu [2]. Zatiaľ žiadne genotyp-fenotyp korelácia je evidentné; Avšak dostupné údaje podporujú možnosť, že rôzne mutácie môžu ovplyvniť spektrum a penetranci [2, 14, 24, 26] choroby.
Na rozdiel od iných rakovina predisponujúcich syndrómov, ako sú familiárnej adenomatóznej polypózy, len asi 50% CDH1
zárodočnej mutácie sú úplne inaktivujúcich (posúvať alebo nezmysel, tabuľka 1). Splice-site a missense mutácie prispieť zostávajúcich 20 a 30%, respektíve na mutačné spektra, čo naznačuje, že znížená skôr ako stratil E-cadherin aktivita môže byť dostačujúca pre iniciáciu ochorení. Vzhľadom k tomu, funkčné dôsledky aminokyselinových substitúcií nie sú priamočiare, agregácie a invázie testy sú používané na posúdenie vplyvu chybných mutácií na funkciu E-cadherinu v [24].
CDH1
zárodočnej mutácie in vitro
sú vzácne a sú odhaduje na ~ 1% všetkých prípadov rakoviny žalúdka [27]. Avšak zdá sa, že iba v prípade, pre populácie s výskytom rakoviny žalúdka nízku. CDH1
zárodočnej mutácie sú detekované za ešte nižšiu frekvenciu vo vysokom výskyte krajinách, ako je Japonsko, Kórea, Taliansko a Portugalsko, možno preto, že HDGC rodiny sú maskované náhodnými zhluky ojedinelých prípadoch [9]. Alternatívne prítomnosť ďalších faktorov, ako je citlivosť funkčných CDH1
polymorfizmov v oblastiach s vysokým rizikom [28] môže znížiť životaschopnosť embryí nesúcich CDH1
zárodočnej mutácie.
2. penetráciou a klinický fenotyp
klasifikácia Lauren rozlišuje dve hlavné histologické foriem rakoviny žalúdka, čriev a difúzneho typu (DGC) [29]. CDH1
zárodočnej mutácie sú špecificky spojené s difúznou typu adenokarcinóme žalúdka, ale nie s inými typmi rakoviny žalúdka v neprítomnosti difúznej zložky [12]. DGC sa dedí autozomálne dominantným spôsobom medzi HDGC rodín. Počiatočné údaje penetrance boli odvodené z 11 rodín a odhadnúť celoživotné kumulatívne DGC riziko o 67 a 83% v mužských a ženských mutácie nosičov, respektíve [26]. Novšie odhad založený na Newfoundland rodiny zdieľajú zakladateľ CDH1
mutácie stavia tieto čísla na 40% u mužov a 63% u žien [2]. Bolo by teda pravdepodobné, že typ /Umiestnenie CDH1
mutáciu nemá vplyv na skutočný penetráciou. Napríklad určité missense mutácie sa zdajú byť spojené s oveľa menším rizikom DGC [5]. Podobne, priemerný vek v čase stanovenia diagnózy sa môže líšiť v závislosti od genotypu je 33 rokov v najväčšej známy HDGC príbuzenstva (s 28 postihnutých členov), 40 rokov v počiatočných odhadov penetrancí podľa Faraón, a viac ako 50 rokov v rodinách s konkrétnymi chybných mutácií [5 ]. Prípadov rakoviny žalúdka boli opísané už vo veku 14 rokov a 82 rokov v HDGC (tabuľka 1). Menenie genetické /epigenetické pozadia a environmentálne expozície je pravdepodobné, že bude dôležité ďalšie parametre modulačné následky dedičných CDH1
mutácií.
Jediná ďalšie rakoviny, ktoré sa vyskytli pri zvýšenej frekvencii v HDGC rodinách je rakovina prsníka lobulárna ( LBC). Odhady pre penetráciou LBC v ženských mutácie nosičov v rozmedzí od 39 [26] 54% [2], ale tieto údaje sú odvodené od malého počtu prípadov a musia byť interpretované s opatrnosťou. Avšak, náchylnosť k obom GŘC a LBC dáva zmysel, pretože sporadické formy oboch typov rakoviny sú charakterizované nedostatkom E-cadherinu a charakter rastu dis-kohézny [30, 31]. Zdá sa pravdepodobné, že nádory na iných miestach bude súčasťou klinického HDGC fenotypu. CDH1
zárodočnej mutácie boli zistené v rodinných pacientov HDGC s nádormi kolorekta, pľúc, a slinné žľazy [5]. Ďalším príkladom môže byť rakovina prostaty (tabuľka 1). Na podporu tohto, majú funkčný CDH1
polymorfizmy bolo preukázané, že zvyšuje náchylnosť k tomuto malignity [32]. Avšak, ich počtu na nádory okrem LBC sú príliš malé, aby bolo možné každé významné spojenie s HDGC.
3. Klinické riadenie
klinické vedenie HDGC rodín, je založená na presymptomatickými identifikácie mutácií nosičov, nasleduje profylaktické gastrektómii na vhodný vek, alebo gastroskopicky dozoru a terapeutické gastrektómii, kedy bol detekovaný rakovinu. Boli publikované klinické pokyny [13, 27, 33, 34] a sú odporúčané pre úplnejší prehľad o liečbu pacienta.
3,1 klinické kritériá, identifikačné mutácie a presymptomatickými testovanie
Prvým krokom je identifikácia škodlivá CDH1
zárodočná mutácia v podozrivom HDGC rodiny. Klinické boli vytvorené kritériá, ktoré si vybrať pre rodiny s deťmi, ktoré by mohli skrývať CDH1
mutáciu. Pôvodný kritériá, ako navrhuje Medzinárodný rakovina žalúdka Prepojenie Consortium (IGCLC) [33] sú v súčasnosti používané vo viacerých uvoľnenej verzii, ktorá vyžaduje dve žalúdočných prípadov rakoviny v 1 st /2 nd príbuzným s prinajmenšom jeden dokumentovaná nádor difúzna histológiu a diagnostikovaná pred dosiahnutím veku 50 rokov [13, 27, 34]. CDH1
zárodočnej mutácie sú uvedené v asi 50% rodín, ktoré spĺňajú uvedené kritériá. Brooks-Wilson et al. [13] navrhla viac rozšírenú sadu kritérií, ktorá patrí rodinám, ktoré majú menšiu šancu nesúci mutácie. Dokonca aj keď uplatňovanie týchto kritérií, nezvyčajné rodiny s zárodočnej mutácie môžu chýbať [5]. Okrem toho je šanca na nájdenie mutáciu v ojedinelých prípadoch s skorým nástupom GŘC je ešte o 10% [34]. Preto obsiahla CDH1
mutácie screening vyžaduje zahrnutie hraničných prípadoch rodín a do hľadania.
Diagnostické testy na prítomnosť známych mutácií je obvykle ponúkaný rodinných príslušníkov z 16 rokov na (dolná vekovej hranice dať informovaný súhlas [27, 35]). V tomto veku riziko vzniku symptomatickej DGC je < 1% [26]. Avšak, testovanie by malo tiež byť ponúknutá mladší HDGC rodinných príslušníkov, ak je jasný prínos pre dieťa a rodinu. Tieto rodiny by mali byť preskúmané od prípadu k prípadu, s ohľadom na zrelosť dieťaťa, úzkosť v rodine, závažnosť rodinnej histórie, a potenciál pre rodinu, aby sa prispôsobili budúcim rizikám spojeným s pozitívnym výsledkom testu.
3,2 gastroskopicky dohľad
profylaktické gastrektómii je jedinou možnosťou, ako zabrániť rozvoju a /alebo šírenie HDGC. Avšak, nie každý mutácie nosič je ochotný podstúpiť preventívne chirurgický zákrok. To je dôležité najmä u mladých /dospievajúcich pacientov a je ovplyvnená obavy o dlhodobý vplyv na fyzické a psychické zdravie, problém nie je dobre rozumel. Gastroskopicky dozor je nevyhnutný, ak profylaktické gastrektómia odmietnutá; Avšak, to musí byť vykonané gastroenterologist ktorý má skúsenosti s HDGC endoskopia (skupina New Zealand HDGC, os. Comm.,).
Gastroskopicky dohľad predstavuje osobitný problém pre DGC pretože jeho tendencia k pokroku pod normálne objaviť žalúdočnej sliznice ( pozri bod 3.5). Dokonca aj pokročilých štádiách, ktoré zahŕňajú inváziu extragastric tkaniva nesmie spôsobiť viditeľné narušenie normálneho povrchu epitelu [36]. Avšak, zábehu HDGC, ktoré sú stále obmedzené na žalúdočnú sliznicu môže byť videný ako svetle alebo niekedy bielych lézií skúsený oka. Lézie bledosť môže byť zvýšená použitím Kongo červenej a metylénovej modrej pri endoskopii. Aj keď tento prístup bol úspešný pri detekcii skorej HDGC, podozrenie na rolu kongo-červeň ako karcinogénne obmedzuje jej rutinné použitie [36]. Ďalšie potenciálne techniky dohľadu zahŕňajú konfokálna mikroskopia a pozitrónová emisná tomografia, ale tie zostávajú experimentálne [37].
V súhrne možno konštatovať, gastroskopicky dohľad so štandardným bielym svetlom endoskopie môže detekovať podozrivé lézie keď hral skúsený gastroenterológ. Avšak, dozor nie je bez rizika; Preto profylaktická gastrektómia je odporúčaná stratégia. Rozhodnutie, či by mal pacient podstúpiť dohľadu, alebo nie, musí byť vykonané v súvislosti s genetickým poradenstvom, dávať jasnú radu o nedá vyčísliť riziku, že rakovina môže chýbať na endoskopii. Ak by pacient opt ​​pre dozor, poradenstvo tiež musí zahŕňať pokyny na minimalizáciu kontaktu s bežným rizikom rakoviny žalúdka faktory, ako sú solené, solená, konzervovaných potravín či fajčením, konzumujú viac ovocia a zeleniny, a na zvýšenie celkovej kondície [38]. Podobne mutácia dopravcovia musia ošetrenie proti H. pylori
-Li infikovaný.
3.3 profylaktická gastrektómii
Celkom gastrektómia má perioperačnej riziko úmrtia, ktoré si vyžaduje starostlivé zváženie. S ohľadom na nízky vek pacientov HDGC, moderné chirurgické zákroky a lepšiu pooperačnú starostlivosť, má operatívne riziká sa odhadla na približne 1% [27]. Na základe odhadov penetrancí vypočítaných Pharoah et al založený. [26] Toto riziko je uzavreté v riziku rozvoja symptómov DGC vo veku 20 rokov v mutácii nosiči. Preto je riziko rakoviny preváži riziko úmrtnosti operácie spojené s pri oddialení profylaktické gastrektómii po dosiahnutí veku 20 rokov. Na základe veku 20 rokov, na druhej strane, je riziko úmrtia z profylaktické gastrektómii je väčšie ako riziko vzniku ochorenia. Okrem toho celkové výsledky gastrektómia celoživotného vitamínu B 12 deficitu a malabsorpcie vitamínov A, D, E, K, kyseliny listovej, vápnika a železa. Zvýšené hladiny osteoporóza, osteomalácia a podvýživy vedie k chudnutie sú časté post-gastrektómia medzi pacientmi s rakovinou žalúdka zvyčajne vo veku 60-70 rokov [39]. Údaje o mladých a dospievajúcich pacientov nie sú k dispozícii, ale gastrectomies môžu mať významný vplyv na rast a vývoj v dospievania. Preto, na Novom Zélande profylaktické gastrektómii zvyčajne nie je ponúkaný CDH1
mutácie nosičov mladšie ako 18 rokov a nie je podporovaná v tých pod 20 rokov.
3.4 chirurgický zákrok
starostlivé celkom
gastrektómia je povinná s cieľom zabezpečiť všetku žalúdočnej sliznice je odstránená, čo vyžaduje osobitnú starostlivosť pri esophagogastric križovatke. Štandardný postup gastrektómia ako asymptomatických pacientov a pacientov s včasnou HDGC detekovaného dohľadu je D2 pitvy so zachovaním sleziny a pankreasu, nasledované rekonštrukciou esophagojejunostomy Roux-en-Y bez jejunálnu vak nádrže. Rekonštrukcia Roux-en-Y znamená potraviny obchádza do dvanástnika a premennú dĺžku proximálneho jejuna. Nedostupnosť črevných regiónov, je skrátenie doby priechodu črevom a absencia žalúdka prispieva k potenciálnym nutričné ​​nedostatky u týchto pacientov (pozri časť 3.3). Podrobnejší popis chirurgických otázok je uvedený v odkazoch. [40] a [27].
3,5 histopatologické nálezy v HDGC gastrectomies
napriek absencii symptómov, mikroskopické vyšetrenie žalúdkov profylakticky odstránených z CDH1
mutácie nosiče odhalila prítomnosť početných ložísk pečatný-krúžku karcinóm (SRCC) pod intaktné povrchu epitelu [41-46]. SRCC a zle diferencovaný karcinóm (PDC) sú dva hlavné podtypy DGC a sú obaja súčasťou fenotypu HDGC ochorenia. Premenná číslo (niekoľko až niekoľko sto) z SRCC ložísk boli nájdené v takmer každej HDGC žalúdka, bez ohľadu na vek pacienta. Tieto ložiská sú vždy obmedzené na povrchné žalúdočnej sliznice bez postihnutia uzlín (TNM štádium T1a), sú zvyčajne malé (≤ 1 mm v priemere) a skladajú prevažne z Signet-ring buniek (SRCs) s niekoľkými menšími a menej diferencovaných buniek v hlbšie časť. Ložiská, ktoré sú väčšie (≥ 3 mm) môže obsahovať podstatný podiel zle diferencovaných buniek karcinómu hlboko do bezpečnostného riadiaceho systému [47]. Sú to práve tieto väčšie lézie, ktoré môžu byť detekované vo forme svetle oblastiach pri endoskopii [36]. Pretože tieto intramucosal SRCC ložiská Zdá sa, že univerzálne nález u mutácií nosičov, ktoré sú označované ako skoré HDGC (eHDGC).
Na rozdiel od počiatočnej fáze HDGC, prevládajúci histológie v pokročilom štádiu HDGC (≥ T3, zapojenie seroza a ďalej) je to zle diferencovaného karcinómu [27, 47]. Zdá sa teda, že SRCs sú typické pre ranej fáze HDGC. Na podporu tohto, jediná fáza rakoviny T2 HDGC (s invázia do muscularis propria), ktoré boli preskúmané detailne ukazuje morfologické spektrum HDGC, s SRCs v povrchových slizníc a zle diferencovaných nádorových buniek hlbšie a inváziu do svalu vrstvy naspodku [27, 47]. Tieto morfologické znaky naznačujú, že v HDGC progresie mimo žalúdočnú sliznicu koreluje s akvizíciou zle diferencovaného rakovinových buniek fenotypu. Pozoruhodne, SRC histológie je tiež výrazne častejšie na začiatku sporadické GŘC v porovnaní s pokročilých štádiách [48-56]. Obrázok 1 sumarizuje skoré histopatologické zmeny v HDGC. Obrázok 1 Čoskoro nádorové etapy HDGC: A - normálne žalúdočnej sliznice tela; B - prvá etapa zjavné ochorenie, pri HDGC je niekoľkonásobná, minúta ložiská SRCC obmedzený na žalúdočnú sliznicu (štádium T1a). SRCs sú prevládajúcim typom buniek v týchto nádorov, sú zvyčajne umiestnené v povrchových slizníc pod intaktné povrchu epitelu a sú mitoticky aktívne. Menej diferencované a proliferujúce rakovinové bunky sa nachádzajú v malom množstve hlboko do bezpečnostného riadiaceho systému a sú fyzicky blízko žalúdočné oblasti krku; C - väčšie ložiská môžu získať zvýšené množstvo zle diferencovaných nádorových buniek. Tieto bunky majú často fibroblastoidní vzhľad konzistentné s indukciou epiteliálne-mezenchýmových prechod; D - invázie cez svalové mukózy a muscularis propria zahŕňa zle a de-diferencované rakovinové bunky. Kým proliferačnej aktivitou štádium T1a rakoviny je veľmi nízka, vyspelejšie rakoviny (≥ T1B) majú výrazne zvýšil multiplikačný koeficient.
3.6 pooperačné prognóze
údaje o dlhodobé prežitie u pacientov HDGC po gastrektómii nie sú ešte nie sú k dispozícii, ale môže byť odhadnutá na základe údajov o prežitie vo sporadické DGC série prípadov. Ako bolo popísané v predchádzajúcej časti, u pacientov, ktorí podstúpili HDGC skríningu alebo volené mať profylaktické gastrektómii bude mať eHDGC. Častým klinický presvedčenie je, že difúzny typ karcinómu má horšie výsledky než rakoviny žalúdka intestinálneho typu. Takéto vnímanie môže byť výsledkom často oneskorené diagnóze GŘC, vzhľadom k mladšom veku nástupu u pacientov DGC a vzhľadom k ťažkostiam pri detekcii ranej fáze DGC. Avšak etapa-by-fáze nákupný črevných a difúznej rakovinu žalúdka naznačuje ich výsledok je podobný [57, 58]. Ďalším široko rozšírený názor je, že SRCC má mimoriadne zlú prognózu. Opäť platí, že to nie je podložené údajmi o prežitie z sporadické radu DGC. V skutočnosti je väčšina štúdií bolo zistené výrazne lepší výsledok pre skoré SRCC v porovnaní s ostatnými v raných fázach histotypes [48-56]. To nie je prekvapujúce, keď s ohľadom na molekulárnej údaje o SRCs (pozri časť 4.3). Všeobecne platí, že 5-ročné prežitie u pacientov v počiatočnom štádiu SRCC je väčší alebo 90% [53]. Vzhľadom k tomu, že tieto údaje tiež zahŕňajú pacientov s uzlín, post-operačnej prognóza eHDGC (v neprítomnosti metastáz v lymfatických uzlinách), je pravdepodobné, že bude vynikajúci. Je však dôležité mať na pamäti, že riziko CDH1
mutácie nosičov rozvojových non-žalúdočné rakoviny neskôr v ich živote nie je známy.
3.7 Rakovina prsníka screening
kontrola by mala byť ponúknutá ženské CDH1
mutácie nosiče pre rakovinu prsníka lobulárna (LBC), jediný iné non-rakovinou žalúdka, kde odhady penetrance HDGC asociované sú k dispozícii (pozri bod 2). Z dvoch hlavných foriem rakoviny prsníka, a duktálneho lobulárního je lobulárna typu je ťažké detekovať na základe jeho difúzna štruktúry rastu a relatívny nedostatok mikrokalcifikace [59]. Ultrazvuk a najmä magnetickou rezonanciou (MRI), bolo preukázané, že je lepší ako mamografia v detekcii invazívnej LBC [60-62]. Dozoru protokoly pre ženské CDH1
mutácie nosičov sú založené na skúsenostiach s BRCA mutácie rodina screening [61], kde sa odporúča dvakrát ročne klinickým vyšetrením a každoročné mamografické vyšetrenie v kombinácii s ultrazvukovým /MRI od dovŕšenia 35 rokov.
4. Biology
4,1 E-cadherinu zníženie expresie a choroby začatí
The E-cadherin proteínu kódovaného CDH1
je kľúčovou zložkou epitelové adherens križovatky a ako taký je dôležité pre správnu medzibunkovej adhézie v epitelové tkanivá [ ,,,0],63]. Strata E-cadherinu bola dokumentovaná v mnohých epiteliálnych rakovín a je obvykle spojené s progresiou ochorenia [64]. V HDGC však nedostatok E-cadherin je veľmi pravdepodobné, že iniciátorom ochorenia. Proteín je dôsledne downregulated v najskoršej fáze zjavné HDGC ochorení [42, 47], sú minúta intramucosal SRCCs (pozri bod 3.5). Vzhľadom na to, že až do niekoľkých stoviek eHDGC ložísk môžu existovať v žalúdku mutácii nosiča, je veľmi nepravdepodobné, že iný ako CDH1
gén je trvalo ovplyvnená. Jednotná zníženie expresie E-cadherinu ďalej vyplýva, že CDH1
chová ako klasický nádorový supresor, ktoré vyžadujú dva hity pre iniciáciu ochorení. Potenciálne mechanizmy za týmto 2 nd hitu patrí missense mutácie, delécie a epigenetické umlčanie promótorom hypermetylace [65, 66]. Z tých, druhý zobrazí najčastejšie a bolo zistené, že sa v počiatočnej fáze ochorenia (B. H. nepublikované výsledky). Pozoruhodne sa zdá každý zameranie eHDGC mať jedinečnú CDH1
metylácie vzor (slede metylovaných a nemethylovaných CPG ostrovy), čo naznačuje, že každý zameranie vznikol nezávisle na sebe z jednej bunky žalúdočné (B. H., nepublikované výsledky). Je zaujímavé, že k povahe 2 nd hit sa nezdá byť stochastické; genetické udalosti, ktoré nevyhnutne vedú k úplnú inaktiváciu oboch alel CDH1
nebola preukázaná pre HDGC doteraz [65, 66], čo naznačuje, že 2 nd hit môže byť zvolený takým spôsobom, ktorý umožňuje určité zostatkové CDH1
činnosť, prípadne, aby sa zabránilo vylučovaniu anoikis [67]. Vskutku, zníženie expresie E-cadherinu pod určitú hranicu javí ako dostatočné, aby zrušila funkciu [68, 69].
4.2 Mechanizmy za vzniku nádorov poháňaný nedostatkom E-cadherin
strate priľnavosti na epitelové vrstve, ktorá nasleduje E -cadherin zníženie expresie je považovaný za jeden z požiadaviek pre progresiu do invazívneho ochorenia [64]. Ako nedostatok E-cadherin môže iniciovať rast nádoru nie je dobre známa. Avšak, lepidlo strata má ďalšie, ďalekosiahle dôsledky na bunkovej úrovni. Upevnenie v epitelu rovinách umožňuje lokalita podnetov požadované pre riadne diferenciácie, je nutné pre apikálnej-bazálnu polarity, silnou črtou epitelové bunky a poskytuje kotevné body na mitotického aparátu vretena zásadné pre riadené bunkové delenie [69-73]. V Drosophila
Bolo preukázané, že znížené hladiny E-cadherinu a súčasnou stratou polarity ovplyvniť orientáciu mitotického vretienka a s tým, že deliace roviny a umiestnenia v dcérska bunka vzhľadom k epitelové listu [69] , Rovnako tak s deficitom adherens križovatky mať za následok náhodného vyrovnanie vretena a mis-orientované bunkového delenia v rozvojovom myšacieho embrya [74]. Cell polarita ďalej diktuje rozloženie bunkového osudu determinantov (tj indukujú špecifickú diferenciácie) smerom k jednej bunke pólu [74, 75]. Orientácia mitotického vretienka sa potom môže určiť, či bunky osud faktory budú nerovnomerne rozdelený medzi dcérskych buniek (tj nerovnomerná rozteč, v ktorom os rozdelenie rozkladá na bunky osud gradientu), alebo či rozdelenie vznikajú dve rovnaké dcérske bunky ( tj symetrické rozdelenie, kde by divízny os je rovnobežná s osudom gradientu buniek). Stanovenie bunkovej osud je obzvlášť dôležité v súvislosti s biológie kmeňových buniek. Kmeňové bunky sa môžu regenerovať kompletnú orgánov vzhľadom k svojej jedinečnej schopnosti produkovať dve dcérske kmeňové bunky (symetrickým rozdelením), alebo na výrobu jedného dcérou kmeňových buniek a jeden spáchal progenitorov (asymetrické rozdelenie), ktoré budú viesť k diferencovanej, orgánovo špecifické potomstva , Narušená rovnováha medzi symetrickým a asymetrickým rozdelením môžu byť nebezpečné a je teraz myšlienka jadrom mnohých malignít [76]. Niekoľko epiteliálne rakoviny bolo preukázané, že skrývajú subpopulácii tzv nádorových kmeňových buniek, ktoré sú jedinými bunkami, schopné iniciovať a udržiavať úspešný rast nádoru. Podobne ako u normálnych kmeňových buniek, nediferencovaných Rakovina kmeňové bunky môžu produkovať odlišujú rakovinové bunky (Asymmetric Division) alebo zvýšiť svoj vlastný bazén (symetrický Division) na neobmedzenú dobu [76]. Podiel týchto nádorových kmeňových buniek v nádoru sa predpokladá, vzhľadom na svoju agresivitu [77-80]. Vzhľadom na to, že E-cadherin je nevyhnutná pre adhéziu bunka-bunka, stanovenie polarity a správnej orientácii mitotického vretienka, lákavá hypotéza by bolo, že CDH1
zníženie expresie má priamy vplyv na riadenie kmeňových bunkových delení, ktorý poskytuje základné mechanizmy stačí riadiť vývoj nádoru.
4.3 tvorbu eHDGC ložiskách
v súlade s hypotézou defektu kmeňových buniek, skoré HDGC ložiská majú zdanlivú počiatok v hornej šiji, časť proliferatívna zóny (oblasť krku), žalúdočné žľazy a predpokladá umiestnenie žalúdočných kmeňových buniek [47].

• Potenciálne imunologické dôsledky farmakologické potlačenia produkcie žalúdočnej kyseliny u pacientov s mnohopočetným sclerosis
• Nemocničné mortalita po operácii rakoviny žalúdka v Španielsku a vzťah s objemom nemocnice interventions