Mutation i en cancerframkallande gen kan förvärra cerebrala kavernösa missbildningar i hjärnan

Forskare har upptäckt en förklaring till varför cerebrala kavernösa missbildningar (CCM)-kluster av vidgade blodkärl i hjärnan-plötsligt kan växa för att orsaka anfall eller stroke. Specifikt, de fann att en specifik, förvärvad mutation i en cancerframkallande gen (PIK3CA) kan förvärra befintliga CCM i hjärnan. Vidare, återanvändning av ett redan existerande läkemedel mot cancer visade lovande i musmodeller av CCM för att förbättra hjärnkärlens hälsa och förhindra blödning i hjärnvävnaden.

Tidigare studier kopplade den ursprungliga bildningen av CCM till olika miljöfaktorer, inklusive skillnader i tarmmikrobiomet, och inaktivera mutationer i tre specifika gener som tillsammans kallas "CCM -komplexet". Även om dessa förändringar är tillräckliga för att få små missbildningar att bildas i hjärnan, de förklarade inte varför vissa plötsligt expanderar i storlek, som resulterar i anfall eller stroke.

Med hjälp av musgenetiska modeller för CCM -bildning, forskarna upptäckte att det är den ytterligare "träff" som stimulerar den kända cancerframkallande genen PIK3CA och leder till snabb tillväxt av befintliga CCM. När de undersökte resekterad mänsklig CCM -vävnad, de såg att samma gener var inblandade, som stöder idén om en "cancerliknande" mekanism för accelererad tillväxt av blodkärlsmissbildning där små vilande CCM blir "maligna" efter att en ny genmutation inträffar.

Vid cancer, PIK3CA-mutationen resulterar i en ökning av PI3K-mTOR-signalering, vilket är ett väletablerat läkemedelsmål för behandling av tumörer. Rapamycin är ett FDA-godkänt läkemedel som hämmar samma signalväg och har använts för att behandla missbildningar i venerna och lymfsystemet. Här, rapamycin minskade signifikant CCM -bildning i genetiska musmodeller, tyder på att det potentiellt kan användas som behandling.

Studien leddes av Mark L. Kahn, M.D. vid Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia. Hans team fortsätter att studera vad som orsakar CCM -bildning och tillväxt, och föreslår att ytterligare analyser av humana CCM -lesioner och klinisk testning av rapamycin och liknande läkemedel är nödvändiga för att avgöra om denna mekanism kan vara ett mål för terapi.

• Studien utvärderar den första tumörinformerade ctDNA-analysen för att detektera kvarvarande cancerceller efter behandling
• Konstgjord superpall kan vara en spelväxlare vid behandling av kroniska tarminfektioner