Forskare avslöjar överraskande aktörer vid akut leversvikt

Akut leversvikt är en förödande, snabbt utvecklad sjukdom som leder till dödsfall i 80% av fallen, om inte en akut levertransplantation utförs. I den utvecklade världen, dess främsta orsak är en betydande överdos av acetaminofen, även känd som paracetamol.

I en studie publicerad i Naturmedicin , forskare från proffens laboratorier. Eran Elinav och Ido Amit vid immunologiska avdelningen vid Weizmann Institute of Science har, vid användning av musmodeller för akut leversvikt, upptäckte tre nya delmängder av leverceller som styr utvecklingen av detta tillstånd.

Forskarna avslöjade också signaler - från tarmmikrobiomet såväl som den sjuka levern - som tillsammans aktiverar dessa celler, och visade att selektiv blockering av dessa signaler och utarmning av mikrobiomet ledde till markant förbättring av leverfunktionen och förlängd överlevnad hos möss. En analys av levervävnad från mänskliga patienter med akut leversvikt avslöjade ett molekylärt mönster som var påfallande likt det som identifierades hos möss i studien, väcker förhoppningar om att fynden hos möss i framtiden kan översättas till en behandling för människor.

Dr Aleksandra Kolodziejczyk, en postdoktor i Elinavas laboratorium, ledde detta projekt i samarbete med andra forskare vid Weizmann Institute of Science och Dr Amir Shlomai från Liver Institute, Rabin Medical Center.

Kolodziejczyk och hennes kollegor började sin utforskning med att skapa genuttrycksprofiler på 45, 000 individuella musleverceller, slutligen generera en omfattande levercellatlas vid hälsotillstånd och akut leversvikt. Forskarna identifierade 49 cellundermängder, varav tre nya delmängder - bland stellat, endotel- och Kupffer -celler - blev onormalt aktiverade när det akuta leversvikt utvecklades hos mössen. Dessa tidigare obeskrivna cellundermängder utsöndrade ett stort antal ämnen som lockade immunceller från utsidan av levern, som sedan bidrog till dess skada. Alla tre nya cellundertyper delade ett karakteristiskt uttrycksmönster av 77 gener - ett mönster som styrs av samma reglerande protein, transkriptionsfaktorn MYC - vilket föreslog att dessa celler kan aktiveras genom ett gemensamt program.

Forskarna misstänkte att den nyligen upptäckta aktiveringsvägen kunde regleras av signaler från tarmmikrobiomet. Detta är anatomiskt meningsfullt, eftersom mag -tarmkanalen rinner ut i levern genom ett stort nätverk av vener, direkt utsätta levern för ämnen som produceras i tarmen och av dess mikrober. När forskarna tömde på mössens mikrobiom genom att administrera bredspektrumantibiotika, symptom på leversvikt lindrades. Dessutom, när de inducerade akut leversvikt hos bakteriefria möss, som saknar mikrobiom, tillståndet var mycket mindre allvarligt än hos vanliga möss. Ytterligare studier av möss med och utan tarmmikrobiom avslöjade att under akut leversvikt, distinkta molekyler som genereras av mikrobiomen ackumuleras i levern, där de aktiverar MYC -proteinet i de tre levercellundertyperna som bidrar till leverskada. I avsaknad av ett mikrobiom, MYC -aktiveringen dämpades, vilket leder till minskad leverskada.

Kolodziejczyk utarbetade sedan de molekylära detaljerna för MYC -aktivering. Hon fann att molekylerna som kommer från mikrobiomet aktiverar MYC -programmet genom ytreceptorer på de tre cellundertyperna som hon tidigare identifierat som förvärrande av leversvikt. Hon fann också att MYC -programmet aktiverades på samma sätt - det vill säga genom samma receptorer på de tre cellundertyperna - genom signaler som kommer från leverceller skadade av paracetamol.

När mössen var genetiskt utarmade av fungerande receptorer, givet läkemedel som blockerade MYC eller på annat sätt fick signalerna mellan dessa receptorer och MYC avbrutna, de utvecklade inte längre akut leversvikt och deras överlevnad förlängdes. Genuttrycksanalys av enskilda celler visade att i de behandlade mössen, de tre nyligen identifierade cellundertyperna aktiverades inte längre onormalt, och detta minskade både immuncellinfiltrationen och den resulterande leverskada.

Till sist, forskarna samarbetade med Dr Shlomai för att analysera leverprover från patienter med akut leversvikt och för att jämföra dem med prover från friska levergivare. De från patienterna - men inte från friska givare - kännetecknades av robust MYC -aktivering som liknade den som observerades hos möss. Dessa resultat ökar möjligheten att blockering av MYC -programmet med droger, i kombination med mikrobiomodulering, kan visa sig vara en potentiell behandling för akut leversvikt.

Våra resultat ger ett första steg mot att uppnå en omfattande förståelse för hur mikrobiomet interagerar med värden för att bidra till akut leversvikt. Sådan kunskap kan leda till ett nytt behandlingsalternativ för denna obotliga och förödande sjukdom. "

Prof. Eran Elinav, Immunologiska avdelningen, Weizmann Institute of Science

• Specifika gener hos spädbarns tarmbakterier bestämmer dess symbiotiska funktion i spädbarnets tarm
• Multimodal kartläggning av immunlandskap vid bukspottskörtelcancer kan vägleda personliga behandlingar