Bukspottkörtelcancerceller frigör signal för att undertrycka immunsystemets attack mot tumörer

En viktig immunsignal har en tidigare okänd roll för att stänga av immunsystemets attack mot cancer i bukspottskörteln, en ny studie finner.

Leds av forskare vid NYU Grossman School of Medicine, studien fann att ett immunsignalprotein, interleukin-1β (IL-1β), produceras och frigörs av tumörer i bukspottkörteln. Detta visade sig minska immunsvar mot cancer, som främjade tillväxten av bukspottkörteln duktalt adenokarcinom eller PDA, en cancerform som vanligtvis är dödlig inom två år.

Publicerad online i Cancerforskning , en tidskrift från American Association for Cancer Research, den 8 januari, studien fann att blockering av verkan av IL-1β hos möss med immunproteiner som kallas antikroppar orsakade en 32 procent minskning av PDA-tumörtillväxt.

Andra experiment kombinerade anti-IL-1β-antikroppen, som lyser på och neutraliserar sitt mål, med en redan godkänd antikroppsbehandling som stänger av proteinets "checkpoint" som kallas PD1. För att skona normala celler från immunattack, immunsystemet använder "kontrollpunkter" på immunceller som stänger av dem när de får rätt signal. Cancerceller kapar kontrollpunkter för att stänga av systemet, vilket leder till immunsuppression av CD8+ T -celler som annars skulle döda cancerceller. Terapier som kallas checkpoint -hämmare motverkar denna effekt.

Medan den är effektiv mot många cancerformer, kontrollpunktshämmare har misslyckats i PDA, med svarsfrekvensen i tumörer så låg som ungefär tre procent i vissa försök, och begränsningarna som tillskrivs dålig CD8+ T -cellinfiltration och immunsuppression. I den aktuella studien, tillsats av anti-IL-1β-antikroppar till anti-PD-1-antikroppsbehandling fördubblade infiltrationen av sådana T-celler till PDA-tumörer och ökade antitumöraktiviteten för PD-1-blockad med 40 procent.

Genom att konstruera möss med versioner av PDA som saknar IL-1β-genen, vi fann för första gången att cancer i cancer i bukspottkörteln producerar IL-1β, och att det är viktigt för den fortsatta tillväxten av PDA -tumörer. Blockering av IL-1β med en antikroppsbehandling kan representera ett annat sätt att göra tumörer i bukspottkörteln sårbara för immunsystemet, med potential att avsevärt öka effektiviteten av kontrollpunktshämmare om de kombineras. "

Dafna Bar-Sagi, Doktorsexamen, studera seniorförfattare, Vicedekan för vetenskap och vetenskapsdirektör för NYU Langone Health

Initial trigger

Det nya fyndet överensstämmer med tidigare arbete i andra laboratorier som hade beskrivit mikrobiomet, blandningen av bakteriearter i bukspottkörteln, som ändras i närvaro av PDA, och en faktor för cancertillväxt. Fältet hade traditionellt tilldelat produktionen av IL-1β till immunceller, men det nya arbetet finner att tumörer i bukspottkörteln också kan göra det som svar på proteiner som avges av vissa bakterier.

Bakteriella produkter visade sig aktivera proteiner på cancercellsytorna som kallas väggliknande receptorer, som utlöste kedjereaktioner som krävdes för IL-1β-produktion i cancerceller.

Forskargruppen fann också att högre IL-1β-produktion orsakade närliggande bukspottkörtelstellatceller att öka produktionen av täta, strukturella proteiner som kollagen. Desmoplasi är överväxt av sådan fibrös vävnad som ofta uppstår nära tumörer i bukspottkörteln, och som har kopplats till behandlingsresistens.

Aktiva stellatceller visade sig också utlösa produktion av signalproteiner som lockar immunceller som kallas makrofager till tumörer och programmerar dem att bli typen (M2) som undertrycker immunreaktioner. Experiment bekräftade också att högre makrofagnivåer av IL-1β och M2, tillsammans med fibroblastdriven desmoplasi, minskade förmågan hos cancercellsdödande CD8+ T-celler att komma in i tumörer.

"Detta arbete ger starka bevis för att blockering av IL-1β:s verkan gör att T-celler bättre kan tränga in i tumörer och döda cancerceller, mekanismer med potential att övervinna begränsningen av för närvarande tillgängliga immunterapier vid behandling av bukspottskörtelcancer, "säger författaren Shipra Das, som var medlem i Bar-Sagis laboratorium vid den tidpunkt då studien gjordes.

• Tarmmikrober kan spela en roll vid strokeåterhämtning
• Studie visar försumbar glutenöverföring när barn använder Play Doh,