Studie visar varför fetma både ger näring åt cancertillväxt och hjälper immunterapi för att döda tumörer

En banbrytande ny studie av UC Davis -forskare har avslöjat varför fetma både ger näring åt cancertillväxt och tillåter blockbuster nya immunterapier att fungera bättre mot samma tumörer.

De paradoxala fynden, publicerad idag i Naturmedicin , ge cancerläkare viktig ny information när de väljer läkemedel och andra behandlingar för cancerpatienter.

"Det är kontraintuitivt eftersom alla våra studier fram till denna tidpunkt visade att fetma resulterade i mer toxicitet i samband med immunterapibehandlingar, "sa William Murphy, en av de sista författarna till studien och vice ordförande för forskning vid UC Davis Department of Dermatology. "Detta är en spelväxlare eftersom när vi anpassar medicin och tittar på kroppsmassindex, i vissa situationer kan det vara dåligt, och i vissa situationer kan det vara till hjälp. "

Fetma, som når pandeminivåer och en stor riskfaktor för många typer av cancer, är också känt för att påskynda cancertillväxt, främja återfall av cancer och försämra chansen att överleva. Fetma är också förknippat med försämring av immunsystemet. Tidigare studier av användningen av immunstimulerande immunterapier har visat att i fetma djurmodeller och hos människor, dessa läkemedel överstimulerar immunsystemet och orsakar allvarliga biverkningar.

Forskningen, som involverade studier med djurmodeller och mänskliga patienter, analyserade effekten av en annan klass av immunterapier som kallas checkpoint -hämmare. Dessa läkemedel fungerar genom att blockera vägar som kallas immunkontrollpunkter som cancer använder för att fly immunsystemet. De inkluderar läkemedel som Keytruda (pembrolizumab), som har förbättrat överlevnaden dramatiskt hos många lungcancer- och melanompatienter. I den aktuella studien hade kontrollpunktshämmare en annan effekt än andra immunterapier, och faktiskt, resulterade i bättre överlevnad hos dem som är överviktiga än hos dem som inte är det.

Varför detta händer, de upptäckte, relaterar både till den effekt som fetma har på immunsystemet och på hur kontrollpunktshämmare gör sitt jobb.

Cancer kan orsaka ökat uttryck av kontrollpunktsproteiner som håller T -cellerna i schack, hindrar dem från att attackera cancerceller. Kontrollpunktshämmare blockerar dessa proteiner, i själva verket släpper immunsystemets bromsar så att T -cellerna kan gå efter cancerceller.

Forskargruppen upptäckte att eftersom fetma också orsakar undertryckande av immunsystemet och ökat uttryck av kontrollpunkter, kontrollpunktshämmarnas verkan förbättras i djurmodeller och människor som är överviktiga.

De studerade först skillnaderna i T-cellfunktion hos överviktiga och icke-feta möss och fann att T-cellens funktion minskade och uttrycket av PD-1-proteinet på T-cellerna var högre än hos de icke-feta kontrollmössen . De såg ett mycket liknande mönster när samma studier gjordes på både makak apor och på frivilliga människor.

Ytterligare studier visade också att tumörer växte mer aggressivt hos överviktiga möss, oavsett tumörtyp.

"Hos feta djur växer cancer snabbare eftersom det finns fler näringsämnen för tumörer och för att immunsystemet är mer undertryckt, "sa Murphy.

Borrar ner, Murphy och hans kollegor fann också att T-celldysfunktionen delvis drivs av leptin, ett viktreglerande hormon som produceras av kroppens fettceller. Forskningen visade att ökade leptinnivåer hos överviktiga möss och människor också korrelerade med ökat uttryck av PD-1-kontrollpunktsprotein.

När överviktiga möss med tumörer fick kontrollpunktshämmare avsedda att blockera effekten av PD-1, de överlevde betydligt längre än de icke-feta kontrollmössen i studien. En studie med 251 patienter med melanom som behandlades med kontrollpunktshämmare fann också markanta förbättringar av de kliniska resultaten för överviktiga patienter som inte observerades hos icke-feta patienter.

"Sammantaget tyder dessa fynd på att fetma kan vara en mycket viktig biomarkör för svar på immunterapi av checkpointhämmare, "sa Arta Monjazeb, docent vid UC Davis Department of Radiation Oncology och medförfattare för studien. "Vi förespråkar inte fetma som en förbättrad prognos för cancerpatienter. Men fetma tycks orsaka immunsuppression och accelererad tumörtillväxt genom mekanismer som framgångsrikt kan reverseras med immunterapi av kontrollpunktshämmare."

Murphy varnade för att medan fynden är ett viktigt steg för att bättre rikta immunterapier, det finns många andra faktorer som sannolikt påverkar hur effektivt ett visst läkemedel kommer att vara för en given patient. Dessa kan innefatta kön, vilken typ av kost som konsumeras, deras individuella mikrobiom och tidpunkten för deras behandling.

"Så mycket data har samlats för att förstå hur faktorer i tumören kan påverka svaret på immunterapi, "sa han." Vi öppnar nu dörren för att förstå hur inneboende faktorer som ålder, sex, kost och fetma kan också påverka immunsystemet och svaret på immunterapi. "

• Tranbärskonsumtion ändrar inverkan av djurbaserad kost på tarmhälsan
• Gynnsamma tarmmikrober metaboliserar fiberrik kost för att förbättra hjärthälsan i musmodellen