Virkningen af ​​den samlede strålebehandling tid og forsinkelse i initiering af strålebehandling på lokal kontrol og fjernmetastaser i gastrisk kræft

Virkningen af ​​den samlede strålebehandling tid og forsinkelse i initiering af strålebehandling på lokal kontrol og fjernmetastaser i mavekræft
Abstrakt
Mål
at undersøge virkningen af ​​tidsfaktorer på lokale og fjernmetastaser i mavekræft.
Metoder
67 patienter med mavekræft, der fik adjuverende behandling blev gennemgået for tid til påbegyndelse af strålebehandling, samlede varighed RT og begivenhederne i første lokalt recidiv eller fjernmetastaser.
Resultater
risikoen sandsynlighed af lokalt recidiv øges med 10% (HR = 1,1, p = 0,0009) i forbindelse med hver yderligere dag af strålebehandling og med 3,8% (HR = 1,038, p = 0,13) pr øget dag ventetid før indledningen af ​​RT. Risikoen Sandsynligheden for fjernt recidiv var forbundet med en stigning på 7,4% (HR = 1,074 p = 0,0031) med hver ekstra dag i RT tid og med 2,3% (HR = 1,023, p = 0,0598) efter forøgelsen af ​​en dag med at vente tid. Hver dag i forlængelse af RT over 36 dage var forbundet med en øget risiko for lokalt recidiv med 10% (OR = 1,1, p = 0,015). Forlængelse af ventetid før påbegyndelse af bestråling beholdt betydning i multivariat analyse.
Konklusion
Der er en sammenhæng mellem den samlede behandlingstid og til en vis grad, tiden mellem kirurgi og indledningen af ​​stråling på lokal kontrol og fjernmetastaser.
Nøgleord
mave stråling Time Gentagelse Baggrund
effekten af ​​langvarig samlet behandlingstid på strålebehandling samt effekten af ​​at forsinke påbegyndelse af strålebehandling er blevet grundigt diskuteret i litteraturen [1- 7]. Generelt menes det, at fremskyndet repopulation af tumorcellerne under disse langtrukne intervaller er ansvarlig for ringere resultater af [1] behandling. Øget lokale svigt blev påvist efter en længere forløb strålebehandling i hoved og hals maligniteter, lungekræft og blærekræft [4, 8, 9]. Vi søgte at beskrive forholdet mellem intervallet før indledningen af ​​stråling og samlede strålebehandling tid på lokal kontrol og fjernmetastaser.
Metoder
Sixty-syv patienter med primær mavekræft blev behandlet med adjuverende chemoradiation efter kurativ kirurgi i 2003 -2008 ifølge protokollen retningslinjer for INT0116 [10]. Der var 31 kvinder og 36 mænd. Median alder var 59,8 (spændvidde 18-79) år. Patient karakteristika er præsenteret i tabel 1. Median opfølgning var 60 måneder. Komplette data var tilgængelige på 49 patienter. I alt tres-seks patienter gennemførte den foreskrevne adjuverende behandling mellem årene 2003 og 2008. En patient ønskede ikke at fortsætte strålebehandling efter to fraktioner og afviste at give en grund for hans beslutning. Kemoterapi blev administreret i overensstemmelse med regime specificeret i INT-0116 med utilstrækkelig afvigelse at give anledning til bekymring for confounding af vores conclusions.Table 1 patient og tumor egenskaber (N = 67)
Karakteristisk
No. af patienterne
%
Sex
36
54
Male
31
46
Kvindelige
Primære sites
80
proksimal
54
20
distale
13
Patologi differentiering
Nå
4
6
Moderat
11
16
Poor
46
69
Unknown
6
9
Alder, år
Median
59,8
Range
18-78
Stage
1
1
1,5
2
40
60
3
17
25
Ukendt
9
13,5
lymfeknuder status
N0-1 (0-6)
39
58
N2 (7-15)
12
18
N3 (> 15)
7
10
Unknown
9
14
Den gennemsnitlige behandlingstid var 37 dage (spændvidde 8-80) SD 10,8 dage). Den gennemsnitlige tid til initiering af RT var 93,8 dage (SD24.5). Den samlede strålebehandling tid og intervallet fra kirurgi til indledningen af ​​strålingen blev hver korreleret med antallet af lokalt recidiv og fjernmetastaser. Det sekundære mål med undersøgelsen var at karakterisere forholdet mellem tid til fremkomsten af ​​den første lokale eller fjernmetastaser som funktion af den samlede behandlingstid og perioden mellem kirurgi og strålebehandling.
Regressionsanalyse af overlevelsesdata baseret på Cox proportionel risiko model blev brugt til at forklare effekten af ​​tid til indledningen af ​​RT og overordnet RT tid på lokale og fjerne gentagelse fare satser. Patienterne blev inddelt i dage af RT eller dage til indledningen af ​​RT i overensstemmelse med deres proportional repræsentation i studiepopulationen. Fordelingen af ​​den samlede behandlingstid var som følger: mindre end 36 dage (57,1%) og større end eller lig med 36 dage (42,9%). Med hensyn til tid til initiering af RT fordelingen var som følger: mindre end eller lig med 76 dage (først 25%), 76-107 (50%) og derover 107 dage (øverste 25% af befolkningen). Logistisk regressionsanalyse blev anvendt til at afsløre odds ratio af lokalt recidiv og fjerne metastaser som funktion af tid til påbegyndelse af behandling og samlet strålebehandling tid.
Vi har også anvendt Cox regressionsanalyse at afsløre den mulige interaktion mellem de observerede resultater af timing og tilbagefald med andre co faktorer:.. alder, antal involverede lymfeknuder og stadium af sygdommen
godkendelse blev opnået fra den institutionelle gennemgang bestyrelse Tel Aviv Medical center til at udføre denne analyse
Resultater
Dokumentation af relative intervaller
for de fem patienter, der oplevede lokalt recidiv og 44, der ikke gjorde, medianen samlede strålebehandling behandling tidspunkt var 52,6 dage, (range, 32-80; SD 24,7) og 34,8 dage (interval 31-56 SD 5 dage), henholdsvis (HR 1,09, 95% CI p- 0,01). Med hensyn til de samme komparative undergrupper, tiden fra kirurgi til initiering af strålebehandling var 108,3 dage (range 88-142; SD 29,4) versus 88,4 dage, (range 24-146; SD 23,3), henholdsvis (HR 1,04, 95% CI p- 0,134)
Påvirkning af fjernt fiasko
for de 19 patienter som oplevede fjernmetastaser og de 30 personer, der ikke gjorde, det samlede strålebehandling tidspunkt var 38,1 dage (spændvidde 31-80;. SD 12.4) versus 35,6 dage (range 32-79, SD 8.6), henholdsvis (HR 1,07, p 0,003). Med hensyn til de samme komparative undergrupper, tiden fra kirurgi til indledningen af ​​strålebehandling var 93,8 dage (SD 23,6) versus 87 dage (SD 24,1) henholdsvis (HR 1,02, p 0,059).
Indvirkning på lokalt recidiv
Cox regressionsanalyse viste, at hver yderligere dag, at forløbet af bestråling blev forlænget ud over den forventede tid, var forbundet med en øget risiko sandsynligheden for lokalt recidiv med 10% (HR = 1,1 (1,04 til 1,016), p = 0,0009). En stigning på en dag i varigheden mellem kirurgi og indledningen af ​​stråling var forbundet med en øget (omend ikke-signifikant) risiko sandsynligheden for lokalt recidiv med 3,8% (HR = 1,038 (0,989 til 1,09), p = 0,13) (tabel 2, figur 1) .table 2 Lokal recidiv (Cox regressionsanalyse)
Parameter
P-værdi
Hazard ratio
95% Hazard ratio konfidensgrænser

varighed RT dag
0,0009
1,101
1.040
1,165
Ventetid
0,1341
1,038
0,989
1.090
Figur 1 Kaplan Meier-kurver af tid til at lokalt recidiv (sammenligning af 3 grupper af tid til behandling).
risiko sandsynlighed for fjernt recidiv i den næste periode er forbundet med en stigning på 7,4% (HR = 1,074 (1,0124 til 1,125), p = 0,0031) for hver dag, at leveringen af ​​RT udvides (figur 2), og forbundet med en stigning på 2,3% (HR = 1,023 (0,999-1,048), p = 0,0598) for hver dag, at varigheden mellem kirurgi og initiering af RT forlænges (tabel 3, figur 2). Figur 2 Kaplan Meier-kurver af tid til fjerne metastaser (sammenligning af 3 grupper af tid til behandling).
Tabel 3 Distant metastaser (Cox regressionsanalyse)
Parameter
P-værdi
Hazard ratio
95% hazard ratio konfidensgrænser
varigheden af ​​RT dag
0,0031
1,074
1,024
1,125
Ventetid
0,0598
1,023
0,999
1,048
Brug logistisk regressionsanalyse, vi detekteres en statistisk signifikant øget odds ratio i lokalt recidiv som en funktion af den samlede behandlingstid. Specifikt blev hver dag i forlængelse af strålebehandling ud over 36 dage forbundet med en øget risiko for lokalt recidiv med 10% (OR = 1,1, p = 0,015). De odds ratio på fjernmetastaser som funktion af ventetid var 10% (p = 0,035).
I logistisk regressionsanalyse var der ingen statistisk signifikant sammenhæng mellem ventetid og hastigheden af ​​lokalt recidiv (OR- 1037, p = 0,169) og den samlede RT tid og hastighed af fjernmetastaser (eller- 1,024, p = 0,42).
Age, antal lymfeknuder (grupperet til 3 kategorier efter knuder iscenesættelse af TNM) og iscenesætte sig selv ikke påvirker HR af lokalt recidiv (p = 0,54, 0,99, 0,83 henholdsvis).
det fremgår, at alder ikke påvirker HR af fjernmetastaser (HR 0,99, p = 0,83).
univariat analyse af indflydelsen af ​​antallet af involverede lymfeknuder og scene på hastigheden af ​​fjernmetastaser viste de interessante iagttagelser. N3 fase (15 eller flere lymfeknuder) sammenlignet med mindre knude fase er forbundet med HR på 7,2 (p = 0,0011) i forbindelse med ventetid til initiering af strålebehandling. Trin 3 af sygdommen, sammenlignet med en og to i forbindelse med den samlede behandlingstid synes at øge risikoen for fjernmetastaser (HR = 2,7, p = 0,056).
På multivariat analyse virkningen af ​​den samlede behandlingstid og ventetid påbegyndelse af strålebehandling er fortsat stærk efter justering af antallet af de involverede lymfeknuder og stadium af sygdommen (HR = 1,09, p = 00006 og HR = 1,034, p = 0,004, henholdsvis) (tabel 4) .table 4 univariat og multivariat analyse af risikofaktorer for lokalt recidiv og fjernmetastaser
HR af risikofaktorer for LR og DM (univariat cox regressionsanalyse)
Factor
HR for LR (95% CI)
HR til DM (95% CI)
Tid til behandling (dage)
1,038 (0,99, 1,09)
1,023 (1.0,1.04)
Alder ved diagnose
0,98 (0,91, 1.05)
0,996) 0.96,1.04)
LN gruppe (3 vs (1 + 2))
1 (0,0)
7,183 (2.2,23.4)
Stage (3 vs 1 + 2)
1,081 (0.11,10.40)
2,703 (0.97,7.5)
Samlet behandlingstid (dage)
1,101 (1.04,1.17)
1,074 (1.02,1.13)
Multivariat analyse af risikofaktorer for DM
Factor
HR (95% CI)
Factor
HR (95% CI)
Samlet behandlingstid (dage)
1,090 (1,04 , 1.14)
Tid til behandling (dage)
1,03 (1.00,1.07)
LN gruppe (3 vs (1 + 2))
5,093 (1.12,23.25)
LN gruppe ( 3 vs (1 + 2))
5,17 (1.12,23.92)
Stage (3 vs 1 + 2)
1,72 (0.43,6.94)
Stage (3 vs 1 + 2)
1,14 (0.29,4.43)
diskussion
i de senere år har to standarder opstod i adjuverende styring af mavekræft. Cunningham et al. rapporterede, at en præoperativ regimen af ​​epirubicin, cisplatin og 5-fluoruracil forbedrer resultatet i forhold til patienter, der forvaltes med kirurgi alene [11]. Resultaterne af INT 0116 undersøgelse viste, at median samlet overlevelse for mavecancerpatienter i kirurgi kun gruppe var 27 måneder, sammenlignet med 36 måneder i kemostråleterapi gruppen [10]. Smalley et al. nylig offentliggjort 10-årig opfølgning for levende patienter, der deltog i INT 0116 undersøgelsen. Samlet overlevelse og RFS fortsætte med at vise dramatisk gavn for patienter, der fik adjuverende radiochemotherapy. Hazard ratio er stort set uændret fra den oprindelige rapport [12]. I den oprindelige rapport fra INT 0116 var der ingen omtale af langvarig samlede behandling tid, der kan henføres til toksicitet. Vi er opmærksomme på ingen publicerede sekundære analyser af INT 0116, der beskriver konsekvenserne af tidsmæssige faktorer på udfaldet. Trods den seneste tendens til at undersøge virkningen af ​​sådanne faktorer på resultaterne af strålebehandling for en række maligniteter, vi var ude af stand til at identificere eventuelle primære papirer (i en omfattende søgning af databaser fra PubMed, EMBASE, MEDLINE og Cochrane Database), der vurderede denne parameter for adenokarcinom i maven.
i de fleste radiobiologiske modeller [1] er det indlysende, at forhale forløbet af stråling øger clonogen regenerering i humane tumorer. Virkningen af ​​den samlede behandlingstid på lokal kontrol og fjerne metastaser var blevet grundigt undersøgt i flere maligne sygdomme, der kræver bestråling som den primære modalitet [3, 4, 8].
Fænomenet forsinkelser i initiering strålebehandling har også været meget diskuteret. Wyatt RM et al. viste, at forsinkelser i indledningen af ​​strålebehandling faldet tumor kontrol for hoved og hals samt brystkræft. I henhold til kirurgi, vækstraterne i den resterende tumor er maksimal på grund af en relativ høj andel af iltede celler og en reduceret celletab faktor. I hoved og hals tumorer, kan der være en reduktion i lokal tumor kontrol over op til 1,5% pr uges forsinkelse efter operationen. Tilsvarende for brystkræft behandlet efter kirurgi, der kan være en reduktion i tumor kontrol på mellem 0,3% og 1,4% pr uges forsinkelse [5]. Gør et al. [13] beskrev et fald i den samlede overlevelse per dag i forbindelse med forsinkelser i indledningen af ​​strålebehandling for glioblastoma multiforme 2%. Fortin [14] bemærkede et fald i overlevelse af patienter med tidlige fase hoved-og-halscancer, hvis RT blev indledt 40 dage efter diagnosen. Længere blev fundet strålebehandling ventetider at være forbundet med formindsket overlevelse resultater for patienter behandlet med endelig strålebehandling for livmoderhalsen kræft [15].
Derimod er der tegn på, at længden af ​​før initiering af bestråling perioden ikke væsentligt forringe resultatet af behandlingen. For eksempel Barton et al. konkluderede, efter at have udført en multivariat analyse af faktorer vedrørende 581 patienter, at ventetiden for strålebehandling for tidlig strubehovedet kræft ikke er forbundet med øget lokalt recidiv [7]. Tilsvarende Brouha et al. kunne ikke finde en sammenhæng mellem ventetid og resultatet af tidlig glottiske kræft [8].
Blumenthal og kolleger præsenterede counter-intuitive resultater indebærer en direkte sammenhæng mellem overlevelse og forlængelse
af intervallet mellem kirurgi og initiering af bestråling . Denne anomali blev tilskrevet tilstrækkelig tid til restitution efter kirurgisk induceret hjerne traumer [2].
Resultaterne af vores undersøgelse viste en sammenhæng mellem den samlede behandlingstid og til en vis grad, tiden mellem kirurgi og stråling på lokal kontrol og fjerne metastaser. Moderne strålebehandling teknikker (fx IMRT, IGRT) er designet til at optimere aflejring dosis inden målet og samtidig skåne tilstødende normale væv. Sådanne teknologier kan have en positiv effekt på ikke kun kroniske men også akutte symptomer. Hvis ja strålebehandling tolereres med et minimum af akut morbiditet, så er det sandsynligt, at den samlede behandlingstid ikke vil blive forlænget og derved forbedre lokal og fjern kontrol med sygdommen. Det må erkendes, at en af ​​begrænsningerne i sådan en retrospektiv analyse kunne være det faktum, at patienter, der var "sygere" lidt mere akut sygelighed og at formindskelser i lokal og fjern kontrol var faktisk en funktion af deres iboende sygdom i modsætning til en udvækst af tidsmæssige forsinkelser i stråling levering.
vi også observeret en sammenhæng mellem den tid fra operation til indledningen af ​​strålebehandling og hastigheden af ​​fjernmetastaser (HR 1,02, p 0,059), der er ekstremt fremtrædende hos patienter med lokalt fremskreden sygdom. Dette fund synes at tilbyde et skub til at afkorte post-op interval før påbegyndelse adjuverende bestråling. Spørgsmål vedrørende virkningen af ​​patientens bedring efter operationen er uden for rammerne af denne rapport.
Der er naturligvis flere begrænsninger i denne retrospektiv undersøgelse af et relativt lille antal patienter og dermed resultaterne er mere udforskende end overbevisende . Multivariat analyse af virkningen af ​​forskellige co-varianter på endepunkterne for lokal kontrol, frihed fra fjernmetastaser og selv samlet overlevelse blandt mavecancerpatienter er ønsker i den videnskabelige litteratur.
Alligevel læger bør være bekendt med den potentielle indflydelse af de tidsmæssige faktorer diskuteres, og derfor rådes til at øge indsatsen for at maksimere effektiviteten i at levere behandling uden unødvendige forsinkelser og afbrydelser. erklæringer
Forfattere 'originale indsendte filer til Images of nedenfor er links til forfatternes oprindelige indsendte filer til billeder. 13014_2013_1058_MOESM1_ESM.tif Forfatternes oprindelige fil til figur 1 13014_2013_1058_MOESM2_ESM.tif Forfatternes oprindelige fil til figur 2 konkurrerende interesser
Alle forfatterne har nogen konkurrerende interesse at afsløre. Der er ingen økonomiske oplysninger fra enhver forfatter.
Forfatternes bidrag
Alle forfatterne læst og godkendt den endelige manuskript. VS deltaget i udformningen af ​​undersøgelsen, koordinering undersøgelse, dataopsamling, dataanalyse, udarbejdelsen af ​​manuskriptet. RG deltaget i udformningen af ​​undersøgelsen, køb af data, ændrede manuskriptet kritisk for intellektuel indhold. MM deltog i erhvervelse af data, dataanalyse den og revideret manuskriptet kritisk for intellektuel indhold. MI deltog i dataanalyse, undersøgelse koordinering af og revideret manuskriptet kritisk for intellektuel indhold. ESS har deltaget i undersøgelsen koordinering, dataanalyse og revideret manuskriptet kritisk for intellektuel indhold. BWC deltaget i udformningen af ​​undersøgelsen, køb og fortolkning af dataene, udarbejdelse af manuskriptet og revideret manuskriptet kritisk for intellektuel indhold.

• Familie historie af kræft og risiko for esophageal og mavekræft i Shanxi, China
• Postoperativ chemoradiation for reseceret mavekræft - er Macdonald Regimen tolerable? en retrospektiv multi-institutionelle study