Familiær mavekræft: detektering af en arvelig årsag hjælper til at forstå dens ætiologi

Familiær mavekræft: detektering af en arvelig årsag hjælper til at forstå dens ætiologi
Abstract
Worldwide, mavekræft er en af ​​de mest almindelige former for kræft, med en høj sygelighed og dødelighed. Adskillige miljøfaktorer prædisponere til udviklingen af ​​gastrisk cancer, såsom Helicobacter pylori
infektion, kost og rygning. Familiær ophobning af mavekræft ses i 10% af tilfældene, og ca. 3% af gastrisk kræfttilfælde opstår i fastsættelsen af ​​arvelig diffus gastrisk cancer (HDGC). I familier med HDGC, mavekræft præsenterer ved relativt ung alder. Germline mutationer i CDH1
genet er den væsentligste årsag til HDGC og identificeres ca. 25-50% af familier, der opfylder strenge kriterier. Profylaktisk gastrektomi er den eneste mulighed for at forhindre mavekræft i individer med et CDH1
mutation. Men i de fleste familier med flere tilfælde af mavekræft ingen kimcellelinje genetisk abnormitet kan identificeres og derfor forebyggende foranstaltninger ikke er tilgængelige, bortset fra generelle livsstil rådgivning. Fremtidig forskning bør fokusere på at identificere nye genetiske disponerende faktorer for alle typer af familiær mavekræft.
Nøgleord
mavekræft Genetics Arvelig diffus mavekræft CDH1
E-cadherin Generel introduktion
Med en anslået 900.000 nye tilfælde om året (8,6% af alle nye kræfttilfælde bortset hudkræft), gastrisk cancer (GC) er den fjerde mest almindelige form for kræft på verdensplan. Selvom forekomsten er hastigt faldende i den vestlige verden, er det stadig den næsthyppigste dødsårsag af kræft, med 740.000 dødsfald årligt og en overlevelse på 20% 5-års [1]. Højrisiko-områder omfatter Østasien (Japan, Kina og Korea), Østeuropa og dele af Central- og Sydamerika. Incidensrater er lave i Nordeuropa, Nordamerika og Australien [1]. Med en gennemsnitsalder ved diagnose over 60 år, gastrisk cancer er overvejende en sygdom i de ældre [2]. Kun 6-7% af patienter med mavekræft til stede før en alder af 50, og mindre end 2% før alder 40 [2, 3].
Gastrisk karcinom er en heterogen sygdom, hvilket afspejles af mangfoldigheden af ​​de forskellige histopatologiske klassifikationssystemer [4]. Den mest almindeligt anvendte er dem af WHO [4] og Lauren [5]. Den praktiske arrangement med Lauren opdeler GC groft i tre hovedtyper; den diffuse type, den intestinale type og en resten bestående af blandet og ubestemt typen [5]. Intestinal GC viser kirtel eller rørformede komponenter med forskellige grader af differentiering. Diffus GC består af dårligt kohæsive enkeltceller uden kirtel formation. Ofte signetring celler er til stede; Derfor er det også nævnt som signetring cellecarcinom [4]. I Nordamerika fordelingen af ​​de forskellige undertyper er ca. 50% ren tarm, 35% ren diffuse og 15% blandet diffus-tarm [6]
ætiologien af ​​gastrisk cancer:. Miljøfaktorer
mavekræft er en multifaktoriel sygdom som følge af en kombination af miljøfaktorer og genetiske ændringer. Miljømæssige faktorer er hovedsageligt involveret i ætiologien af ​​den intestinale type GC. Den vigtigste miljømæssige faktor involveret er Helicobacter pylori
(H. pylori
) infektion, som er almindeligt erhvervet i barndommen og fortsætter medmindre udryddet [7]. H.pylori
kan inducere en sekvens af gastritis, intestinal metaplasi, dysplasi og vinder gastrisk cancer [8]. En meta-analyse af 12 undersøgelser viste, at infektion med H.pylori
øger risikoen for at udvikle GC om seks gange [9] og WHO har klassificeret Helicobacter pylori
som en klasse jeg kræftfremkaldende i 1994 [10, 11 ].
Cigaretrygning er en vigtig adfærdsmæssige risikofaktor for udvikling af GC. En stor systematisk gennemgang af 42 studier viste, at risikoen for GC er steget med 60% hos mandlige og 20% ​​hos kvindelige rygere i forhold til aldrig rygere [12]. Rygning øger også kræftfremkaldende effekt af infektion med H. pylori
[13]. En anden vigtig risikofaktor for udviklingen af ​​GC er kost. En tilstrækkelig indtagelse af frugt og grønt mindsker sandsynligvis risikoen for at udvikle GC [4]. Saltindtag, på den anden side er stærkt forbundet med en forøget risiko for at udvikle gastrisk karcinom. Derfor kost justeringer, der reducerer salt indtag, for eksempel efter udskiftning af salt konservering af fødevarer ved køleskabe, er vigtige faktorer i faldet i forekomsten af ​​GC, [4]. Røget kød og fisk, syltede grøntsager og chili peber er også forbundet med GC i nogle populationer [4]. Alkoholforbruget er blevet undersøgt i flere populationer, men resultaterne har været overbevisende [4].
Forekomsten af ​​GC er faldende over hele verden, hvilket hovedsageligt skyldes faldet i forekomsten af ​​den distale, intestinal type GC. Forekomsten af ​​diffuse GC, for hvilke der ikke klare miljømæssige risikofaktorer er kendt, er ikke faldet [4]. I unge mennesker, i hvem karcinomer er mere tilbøjelige til at være på grund af genetisk modtagelighed, en større andel viser den diffuse type, tyder på, at især i denne undertype germline genetik spiller en rolle [4]
Ætiologi af mavekræft:. Genetiske faktorer
Familial sammenlægning af mavekræft vides at forekomme hos ca. 10% af patienterne [14]. Epidemiologiske undersøgelser har vist, at i den almindelige befolkning risikoen for gastrisk cancer hos førstegradsslægtninge med enhver type mavekræft forøges 2-3 gange [15]. Som imidlertid endnu i langt de fleste af disse patienter den underliggende genetiske årsag er ukendt. Den vigtigste GC modtagelighed gen er CDH1
, som tegner sig for 1-3% af gastriske cancere [16]. Prædisponerende CDH1
mutationer er blevet stødt på i omkring 30% af strengt udvalgte Arvelig Diffus Gastric Cancer (HDGC) familier [17, 18]. Endvidere kan CDH1
germline mutationer også forekomme hos ca. 7% af patienter diagnosticeret før 50 år med tumorer, der udviser enten en diffus eller et blandet histologi [19]. Anerkendelsen, overvågning og behandling af CDH1
mutationsbærere er udførligt beskrevet nedenfor.
Mavekræft i familiær tarm gastrisk kræft og andre arvelige cancer syndromer
Mange familier med tarm typen GC udviser en autosomal dominant nedarvning mønster har været dokumenteres. Men i sådanne familier, sygdomsfremkaldende germline mutationer for tarm GC er ikke fundet endnu,.
En øget risiko for at udvikle både diffus og tarm typen GC er blevet vist i flere kendte arvelige kræft syndromer, foruden HDGC. Disse syndromer omfatter Lynch-syndrom [20-22], Peutz-jeghers syndrom [23], Li-Fraumeni syndrom [24-26], arvelig bryst- og ovariecancer [27, 28], familiær adenomatøs polypose (FAP) [29-31 ], MUTYH-associeret adenomatøs polypose (MAP) [32], juvenile polypose syndrom [33], og Cowden syndrom [34]. Livstidsrisikoen for GC i disse syndromer varierer betydeligt mellem befolkninger undersøgt, men er generelt lav. For eksempel, selv godartede gastriske abnormiteter såsom fundiske kirtel polypper udvikler hos ca. 12,5-84% af FAP-patienter, kun 40% af disse polypper udviser adenomatøse funktioner og en endnu mindre del (ca. 0,5%) udvikler sig til gastrisk adenocarcinom [35]. I Lynch-syndrom, levetid risiko for GC varierer mellem 2,1% i Nederlandene til 30% i Korea [36]. Det er klart, at risikoen for at udvikle GC i disse syndromer er højere i områder med høj forekomst af GC i den almindelige befolkning, såsom Sydøstasien, hvilket indikerer, at i disse typer af arvelige former af GC miljømæssige faktorer kan spille en væsentlig rolle. Således i alle disse familier livsstil rådgivning er vigtig, selv om dens virkning på GC risikoen ikke kendes nøjagtigt. I de fleste af de nævnte syndromer ingen konsensus eksisterer om anbefalinger fra overvågning af maven.
Identifikation af nye gener underliggende arvelig gastrisk kræft Salg In cirka to tredjedele af familier, der opfylder de strenge HDGC kriterier, ingen CDH1
mutation er fundet og de forbliver genetisk uforklaret. De fleste af disse familier kunne bære mutationer i andre, endnu ikke identificeret, GC modtagelighed gener. Som bindende partner for E-cadherin, muteret β- og γ-catenin er blevet betragtet som kandidater til diffus GC disposition [37]. Den β-catenin-genet (CTNNB1
) blev for nylig vurderet i en serie af 40 familier med sygehistorie med GC fra Nederlandene uden at finde nogen mutationer [Vogelaar et al., Upublicerede data, 2012].
Også i familier med tarm typen GC udviser en autosomal dominant nedarvning mønster, kan genetisk modtagelighed gener spiller en rolle. Nr genet er blevet forbundet med denne type GC endnu. I nøje udvalgte patienter næste generation sekventering teknikker, der tillader exome eller endda genom bred påvisning af genetiske afvigelser, kan udnyttes til at trævle genetisk disposition på en fordomsfri måde.
Arvelig diffus gastrisk kræft forårsaget af kimcellelinje CDH1
mutationer
I 1998 Guilford et al
. identificerede germline mutationer i CDH1
genet som en årsag til arvelig diffus gastrisk kræft (HDGC) [38]. CDH1
koder for proteinet E-cadherin, som spiller en vigtig rolle i celle-celle adhæsion og opretholdelse af epitelial integritet [39]. Den opdagelse sats mutationen er ca. 50% i familier med to gastriske kræftformer i førstegradsslægtninge med mindst én diffus mavekræft (DGC) diagnosticeret før alder 50, eller tre eller flere DGC i nære slægtninge diagnosticeret på alle alderstrin [18]. Procentdelen falder, hvis også enkelte tilfælde af DGC under 35 år er medtaget [17]. Kimcellelinje CDH1
mutationer findes i alle etniske grupper [40]. De mest almindelige typer af mutation er små insertioner eller deletioner (35% af mutationerne). Missense mutationer forekommer i 28% af familier, nonsense mutationer og splejse websted mutationer både observeret i 16% af familier. Store exoniske sletninger er relativt sjældne, med en frekvens på omkring 5% [41].
For både mænd og kvinder, CDH1
mutation luftfartsselskaber har en kumulativ risiko for gastrisk karcinom med 80 år på 80%, med en gennemsnitsalder på diagnose af 40 år. Derudover kvinder bærer en CDH1
mutation har en 60% livstidsrisiko for at udvikle luftrør brystkræft [40].
Genetisk rådgivning og kriterier for CDH1
mutation test
Genetisk rådgivning er en væsentlig del af den forvaltning af HDGC. Det omfatter en analyse af familiens historie af mindst tre generationer og histopatologisk bekræftelse af gastriske (præ-) maligniteter. De reviderede internationale kriterier, som er fastlagt af International Gastric Cancer Linkage Consortium (IGCLC) for at vælge patienter med en øget risiko for familiær mavekræft for CDH1
mutation test er vist i tabel 1 [40]. Gentest initieres fortrinsvis i et påvirket relativ. I de fleste lande den yngste alder, hvor pårørende med risiko bør tilbydes test er sat i en alder af 18. Sjældne tilfælde af mavekræft før alder 18 er blevet rapporteret, men den samlede risiko for DGC før en alder af 20 er meget lav [42, 43] .table 1 Kliniske kriterier for test for CDH1 germline mutationer [40]
•
en diffus mavekræft tilfælde under 40 år, eller
•
2 gastriske kræfttilfælde i en familie, en bekræftet diffus mavekræft under 50 år, eller
•
3 bekræftede diffuse gastriske kræfttilfælde i 1. eller 2. grads slægtninge uafhængig af alder, eller
•
Personlig eller familiær disposition for diffus mavekræft og luftrør bryst cancer, med en diagnose under alderen 50
foreslået mekanisme HDGC indledning
i 2009 Humar og Guilford foreslået en mekanisme HDGC indledning [44]. E-cadherin er kendt for at spille en vigtig rolle i celle polaritet og epitelvæv arkitektur [45, 46]. Det foreslås, at mutationer i CDH1
forstyrre celle-celleadhæsion medieret af E-cadherin, som forårsager forstyrrelse af den korrekte rumlige organisation af cellerne. Dette kan igen forstyrre processer, der regulerer celledeling, såsom orienteringen af ​​den mitotiske spindel. Ophævet cellepolaritet kan også føre til forstyrrelser i celle skæbne beslutsomhed [44, 47, 48]. Disse forstyrrede processer kan i sidste ende føre til forskydning af celler med selvfornyelse kapacitet i lamina propria og føre til dannelsen af ​​signetring cellecarcinomer med kapacitet til vedvarende celledeling og dermed til progression [44].
Profylaktisk samlede gastrektomi i CDH1
mutationsbærere
Profylaktisk gastrektomi er i øjeblikket den eneste mulighed for at eliminere risikoen for GC udvikling i CDH1
mutation luftfartsselskaber [49]. Prognosen for patienter med en profylaktisk gastrektomi er meget god. Den anslåede samlede dødelighed for total gastrektomi er 2-4% med en risiko næsten 100% af langsigtet sygelighed. Associerede problemer efter gastrektomi er mavesmerter efter at have spist, dumping syndrom, laktoseintolerans, fedt malabsorption og steatoré og postprandial fylde [40, 50-52]. Den optimale timing af profylaktisk gastrektomi i individer med CDH1
mutationer er endnu ikke kendt. Forebyggende gastrektomi eksemplarer af CDH1
mutation luftfartsselskaber afslører flere små signetring celle læsioner med lave spredning satser; få af disse læsioner videre til en aggressiv karcinom ud over den muskuløse slimhinde [53]. Det er ukendt, hvorfor kun nogle af disse læsioner udvikler sig til aggressive carcinomer. Ingen sammenhæng mellem patientens alder og antallet af små signetring celle foci er blevet observeret. Blair et al.
Rådgive CDH1
mutation luftfartsselskaber med normale gastriske biopsier til at overveje gastrektomi når individer er ældre end 20 år [43]. Andre forfattere anbefaler at overveje forebyggende gastrektomi når CDH1
mutation luftfartsselskab er 5 år yngre end den yngste familiemedlem med DGC, hvilket generelt betyder, at forebyggende gastrektomi er udskudt til en alder senest 18 år [54].
I tilfælde af en forebyggende gastrektomi, anbefales total gastrektomi med Roux-en-Y genopbygning. Der er ikke behov for en radikal lymfeknudedissektion i den profylaktiske indstilling siden mucosale adenocarcinomer uden submukøst invasion har en lav risiko for lymfeknudemetastaser [55].
Patologisk analyse af forebyggende gastrektomi prøver
Patologisk analyse af hele gastrektomi Eksemplet indeholder en grundig vurdering mikroskopisk med hæmatoxylin og eosin (H &E) og et mucin plet, såsom periodsyre-Schiff (PAS). PAS-farvning har vist sig at være nyttigt som en primær plet, øger opdagelse på små invasiv signetring celle foci og reducere screening tid [56]. Den "Swiss roll" teknik kan anvendes til at indeholde det komplette mucosa [57]. Den patologi rapport bør nævne alle gastrisk abnormiteter og lokalisering, som (for) maligne læsioner, intestinal metaplasi, dysplasi, inflammation og tilstedeværelsen af ​​H. pylori
associeret gastritis. Histologisk bekræftelse af resektionsmarginer bestående af proksimal esophageal og distal duodenale slimhinde er afgørende, da nye GC kan udvikle sig i de resterende maveslimhinden.
Patologi af HDGC
Patologisk kortlægning af komplette gastrektomi prøver har vist, at den tidlige fase HDGC er karakteriseret ved tilstedeværelsen af ​​nogle få til op til flere hundrede foci af scenen T1A signetring cellecarcinom (SRCC) begrænset til den overfladiske lamina propria, uden nodal metastaser (figur 1a og 1b) [43, 54, 58, 59]. De fleste af disse foci forekommer relativt indolent med mitotisk inaktive neoplastiske celler. Disse celler er små ved halsen-zone niveau og normalt større mod overfladen af ​​maveslimhinden udviser den karakteristiske signetring cellemorfologi. Den foreslåede histologiske model for HDGC udvikling ved Carneiro et al.
Starter med signetring cell carcinoma in situ (Tis), svarende til tilstedeværelsen af ​​signetring celler i den basale membran og en pagetoid spredningspræcision signetring celler nedenfor den bevarede epitel af kirtler og foveolae inden basalmembranen [60]. Dette efterfølges af øget pagetoid proliferation af signetring celler og til sidst til invasive carcinom [60]. Slående er uoverensstemmelsen mellem de talrige T1A carcinomer og oftest manglende carcinoma in situ (Tis) læsioner, hvilket indikerer, at invasion sædvanligvis forekommer uden morfologisk detekterbare carcinoma in situ [60]. Baggrund ændringer i maveslimhinden af ​​profylaktiske gastrektomi prøver består af foveolar hyperplasi, tufting af overfladen epitel, vakuolisering af overfladen epitel og mild kronisk lymfatisk gastritis uden H.pylori
infektion eller intestinal metaplasi [41, 60, 61]. Avanceret HDGC præsenterer som en dårligt differentieret diffus carcinom med nogle gange få signet ring celler (linitis plastica), men også udifferentierede eller blandede undertyper med mucinøs og undertiden rørformet dedifferentiering ses [Van der Post et al., Upublicerede data, 2012]. Disse avancerede gastriske carcinomer i CDH1
mutation luftfartsselskaber ikke udviser egenskaber, der kunne skelne dem fra sporadiske gastrisk kræft. Figur 1 intramucosal signetring celle karcinom. en. Typisk lille intramucosal fokus for en signetring celle karcinom i en forebyggende gastrektomi eksemplar fra en CDH1 mutation luftfartsselskab (H &E, forstørrelse 100x). b. Detalje af signetring celler mellem normale foveolar kirtler og en normal baggrund uden tegn på gastritis. (H &E, forstørrelse 200x).
Overvågning endoskopi
'Cambridge overvågning protokol' anbefales til CDH1
mutation transportvirksomheder, der ikke (endnu) ønsker at gennemgå en profylaktisk gastrektomi, til enkeltpersoner på 50% risiko for at blive luftfartsselskab, der (endnu) ikke er villige til at blive testet for mutationen såvel som for medlemmer fra HDGC familier uden en kendt CDH1
mutation [62]. Denne protokol omfatter H.pylori
-testing, årlig gastroskopi med "high definition" endoskop, omhyggelig inspektion af slimhinden i løbet af 30 minutter, insufflation og desufflation af maven, biopsier af slimhinder abnormiteter og 30 tilfældige biopsier fra forskellige gastrisk regioner (antrum , angulus, corpus, fundus, mavemunden) [40]. Den endoskopi bør udføres ved anvendelse af et hvidt lys high definition endoskop i en dedikeret session med mindst 30 minutter tildeles muliggøre en omhyggelig inspektion af slimhinden på inflation og deflation, og for at give tid for flere biopsier skal træffes [40]. Anvendelse af mucolytika såsom acetylcystein kan være nyttig til at opnå god visninger. Endoskopi muliggør direkte inspektion og biopsi af mistænkelige områder, men diffus GC er vanskelig at opdage på et tidligt og behandles stadie siden læsionerne tendens til at spredes i lamina propria uden synlige eksofytiske masser. De største problemer omfatter problemer med at identificere (under) slimhindelæsioner og fordomme i prøvetagning i makroskopisk normalt udseende maveslimhinden [63]. Sådanne prøver skal derfor vurderes af patologer med ekspertise med denne type af læsioner. Flere undersøgelser har vist, at selv om CDH1
mutationsbærere haft negative biopsier før profylaktisk gastrektomi blev foci påvist i deres gastrektomi prøver [49, 53, 58, 59]. Andre teknikker, såsom chromoendoscopic teknikker, trimodale imaging, konfokal endomicroscopy og molekylære billeddiagnostiske teknikker er i øjeblikket ikke anbefales, men skal undersøges nærmere i et forskningsmiljø [40].
Konklusion
Den samlede incidens af GC er faldende , hvilket er mest sandsynligt på grund af reduktion i miljømæssige risikofaktorer. Kimcellelinje mutationer i CDH1
genet er blevet identificeret som en vigtig årsag til HDGC, men stadig i mere end to tredjedele af strengt udvalgte HDGC familier den genetiske årsag er stadig ukendt. Derudover det genetiske grundlag for familiære tilfælde med en intestinal type, mavekræft er stort set ukendt. Belysning af nye gastrisk kræft modtagelighed gener vil være et vigtigt skridt i retning af yderligere muligheder for forebyggelse mavekræft. Derfor identificere nye genetiske mavekræft disponerende faktorer er en af ​​de vigtige mål i den nærmeste fremtid.
Notes
Ingrid P Vogelaar, Rachel S van der Post bidraget ligeligt til dette arbejde.
Erklæringer
Forfattere 'originale indsendte filer til Images of Nedenfor er links til forfatternes oprindelige indsendte filer til billeder. 13053_2012_438_MOESM1_ESM.tiff Forfatternes oprindelige fil til figur 1 13053_2012_438_MOESM2_ESM.jpeg Forfatternes oprindelige fil til figur 2 konkurrerende interesser
Forfatterne erklærer, at de ikke har nogen konkurrerende interesser
Forfattere bidrag
Alle forfattere bidrog til litteratursøgning og manuskript forberedelse. Alle forfattere læst og godkendt den endelige manuskript.

• Prognostiske virkninger af 25-hydroxyvitamin D niveauer i gastrisk cancer
• Polymorfier i ERCC1, GST'er, TS og MTHFR forudsige kliniske resultater af mavecancerpatienter behandlet med platin /5-Fu kemoterapi: en systematisk review