Die Analyse der PIK3CA Mutationen in Magenkarzinom und metanalysis der Literatur legen nahe, dass Exon-Selektivität eine Signatur von Krebs ist type

Die Analyse von PIK3CA Mutationen in Magenkarzinom und metanalysis der Literatur legen nahe, dass Exon-Selektivität eine Signatur von Krebsart ist
Zusammenfassung
Hintergrund
ist PIK3CA
eines der Gene am häufigsten in menschlichen Krebserkrankungen mutiert und es ist ein potenzielles Ziel für die personalisierte Therapie. Das Ziel dieser Studie war die Häufigkeit und Art der PIK3CA
Mutationen in Magenkarzinom und vergleichen sie mit ihrer klinischen pathologischen Korrelate zu beurteilen.
Methoden kaufen Wir 264 Magenkrebs analysiert, darunter 39 mit Mikrosatelliteninstabilität (MSI ), für Mutationen in den beiden PIK3CA
Hotspots in den Exons 9 und 20 durch direkte Sequenzierung von DNA aus microdissected Krebszellen erhalten.
Ergebnisse | die Fälle Mutationen waren 42 (16%) zu beherbergen. Alle waren heterozygote Missense Einzelbasenaustausche; die häufigste war H1047R (26/42; 62%) in Exon 20 und der zweite war Q546K (4/42; 9,5%) in Exon 9. Alle mutierten MSI Fälle (8/39) führte die H1047R Mutation. Keine andere Assoziation zwischen PI3KCA
Mutationen und ihrer klinischen pathologischen Kovariaten wurde gefunden. Ein metanalysis der Mutationen in den gleichen Regionen in 27 Publikationen vorgestellt auftretenden zeigten, dass Verhältnis zwischen Exon 20 und Exon 9 Prävalenzen 0,6 (95% CI: 0,5 -0,8) war für Darm-, 1,6 (95% CI: 1,1 -2,3) für die Brust , 2,7 (95% CI: 1,6 -4,9) für Magen und 4,1 (95% CI: 1,9 -10,3). für Endometriumkarzinom
Schlussfolgerungen
die Gesamtprävalenz von PIK3CA
Mutationen impliziert eine wichtige Rolle für PIK3CA
bei Magenkrebs. Der Mangel an Zusammenarbeit mit einer klinisch-pathologischen Zustand lässt vermuten, dass Mutationen in PIK3CA
früh in der Entwicklung von Krebs auftreten. Die metanalysis zeigte, dass Exon-Selektivität ist eine wichtige Unterschrift von Krebsart die für unterschiedliche Kontexte, in denen Tumoren entstehen.
Hintergrund
Magenkrebs ist die zweite Krebs Todesursache in der Welt, obwohl die Inzidenz in den westlichen Ländern zurückgegangen ist . Trotz der Fortschritte in der molekularen Charakterisierung, bis heute ist die einzig wirksame Behandlung Operation mit kurativer Absicht und dem Median 5-Jahres-Überleben von 25% [1]
Sporadische Magenkrebs kann sich entlang zwei Haupt molekularen Wege entstehen:. Ein beinhaltet Brutto chromosomale Veränderung mit mehreren Verluste und Gewinne von großen chromosomalen Regionen; die zweite ist durch weit verbreitete somatische Veränderungen in einfachen repetitiven genomischen Sequenzen (Mikrosatelliten), als Folge der fehlerhaften DNA-Mismatch-Reparatur-Komplexes charakterisiert. Diese letzteren sind definiert Mikro instabile Tumoren (MSI), repräsentieren etwa 15% aller Magentumoren und sind mit einer günstigeren Prognose verbunden, größere Größe, weibliches Geschlecht, fortgeschrittenes Alter, weniger Lymphknotenbefall, Darm histotype und antral Ort [2 ]. Häufige Änderungen mit MSI umfassen Promotor-Methylierung von MLH1
assoziiert gefunden [3] und Mutationen von TGFBR2, IGFR2
und BAX
[4].
Mikrosatelliten-stabil (MSS) Magen-Neoplasien zeigen eine andere Gruppe von Änderungen: mehrere Proto-Onkogene, einschließlich MET
, FGFR2-
und ErbB2
werden häufig verstärkt [5], während die Inaktivierung von beiden Allelen von TP53 und Videos Verlust der Heterozygotie und Mutation ist die häufigste genetische Ereignis mit MSS Phänotyp assoziiert [6]. Darüber hinaus Verlust von TP73, APC
, DCC
, FHIT
und TFF1
auch häufig erkannt [5, 7].
PIK3CA
ist ein Gen, das für das p110 kodiert -alpha-Untereinheit von Phosphoinositid-3-kinase (PI3K). Vor kurzem ist eine Schlüsselrolle als Onkogen für PIK3CA
entstehen, da es eines der Gene am häufigsten betroffen durch somatische Mutationen in mehreren Arten von Krebs beim Menschen ist [8, 9]. PI3K ist Teil einer Familie von Ser-Thr-Kinasen, die mit Phosphatidylinositol bisphosphat interagiert (4,5-PIP2) die Phosphatidylinositol Triphosphat (3,4,5-PIP3), einen zweiten Messenger mit mehreren Funktionen zu erzeugen. PIP3 bindet vor allem die plekstrine Homologie (PH) -Domäne einer Anzahl von Zielmolekülen und führt zu deren Aktivierung durch die Zellmembran Targeting oder Modulation ihrer Aktivität. Eines der am besten charakterisierten Ziele von PI3K Lipidprodukte ist das Protein kinase Akt. PI3K /Akt-Aktivierung wurde gezeigt, bei der Regulierung von verschiedenen zellulären Funktionen, wie das Überleben der Zellen, das Zellwachstum und die Angiogenese-Stimulation, die Hemmung der Apoptose, Übersetzung mehrerer Proteine ​​beteiligt zu sein und daher in der Entwicklung von Krebs [10, 11].
von den zwanzig Exons, dass das PIK3CA
Gen, mehr als 75% der Mutationen finden sich in zwei Hot-Spots befindet sich in den Exons 9 und 20, die jeweils für die Stirn- und Kinase-Domänen kodieren komponieren [8]. Expression der häufigsten Varianten (E542K, E545K und H1047R) mit einer erhöhten Lipidkinaseaktivität assoziiert ist und onkogene sowohl in Zell coltures und in vivo [12, 13]. Mutationen, die die zwei Hot-Spots zu beeinflussen sind kürzlich als verbunden zu sein funktionell verschiedene [14] und ihre jeweiligen Mutationsraten wurden häufig berichtet, dass bestimmte Krebsarten oder bestimmten Patienten Merkmale [15, 16].
In dieser Studie wurde gezeigt, analysierten wir 264 Magenkarzinome auf das Vorhandensein von Mutationen in den Exons 9 und 20, durch direkte Sequenzierung und korreliert, um die Gegenwart von Mutationen, die mit klinisch-pathologischen Funktionen, einschließlich MSI Phänotyp. Zusätzlich verglichen wir die Häufigkeit von Mutationen in den zwei Exons mit anderen Studien untersuchen primären Proben von menschlichem Krebs auftritt.
Methods
Patienten und Proben
Unsere Studie 264 aufeinander folgenden Fälle von fortgeschrittenem Magenkrebs von Patienten erhalten einbezogen chirurgischen Eingriff zwischen 1989 und 2003 an der Universität von Verona unterziehen. Alle Patienten wurden durch radikale chirurgische Entfernung mit Resektionsrändern frei von mikroskopischen Krankheit behandelt und nicht prä- oder postoperative Chemo- oder Strahlentherapie erhalten. Die histologische Klassifizierung erfolgte nach Laurén und das vereinte 1997 TNM-System für Magenkarzinom wurde für pathologische Staging verwendet. Die klinischen pathologischen Merkmale der Serie sind in Tabelle 1 dieser Studie ausführlich vorgestellt wurde, überprüft und von der lokalen Ethikkommission der Verona Krankenhäuser Concern genehmigt Proben für diese Analyse verwendet aufzunehmen. Tumorproben wurden mit Einverständniserklärung von den insititutions erhalten, die die materials.Table 1 Klinische Merkmale von 264 Fälle von Magenkrebs für Mutationen in PI3KCA analysiert zur Verfügung gestellt.
Parameter
Kategorien
Frequenz
Geschlecht
F
89 (33,7%)
M 175 (66,3%)
Alter
Mittelwert (sd)
67.4 (11.2)
Lauren
Intestinale
170 (65,4%)
Mixed
27 (10,4%)
Diffuse
63 (24,2%)
pT
2
99 (37,4%)
3
129 (48,7%)
4
36 (13,6%)
pN
0
53 (20,2%)
1
100 (38,0%)
2
80 (30,4%)
3
30 (11,4%)
pM
0
215 (87,4%)
1
31 (12,6%)
Tumorlokalisation
Antrum
107 (40,5%)
Körper
72 (27,3%)
Fundus
69 (26,1%)
Linitis
12 (4,5%)
Magenstumpf
4 (1,5%)
MSI
MSI
39 (14,8%)
MSS
225 (85,2%)
Normal- und Tumor
Mutationsanalyse DNA aus manuell microdissected in Paraffin eingebetteten Gewebe extrahiert wurde, wie beschrieben [17]. Mononukleotid-Mikrosatelliten BAT25
und BAT26
(befindet sich in Introns des MSH2
und KIT
Gene, respectively) wurden durch PCR-Amplifikation unter Verwendung von Fluoreszenzfarbstoff-markierte Primer untersucht, wie beschrieben [18]. PCR-Amplifikation und Sequenzierung von PIK3CA
Exons 9 und 20 wurden wie beschrieben durchgeführt [19] unter Verwendung der folgenden Primer Exon9_Forward: GGGAAAAATATGACAAAGAAAGC; Exon9_Reverse: CTGAGATCAGCCAAATTCAGTT; Exon9_Sequencing: TAGCTAGAGACAATGAATTAAGGGAAA-3; Exon20_Forward: CTCAATGATGCTTGGCTCTG; Exon20_Reverse: TGGAATCCAGAGTGAGCTTTC; Exon20_Sequencing:.. TTGATGACATTGCATACATTCG
Sequenzunterschiede aus der NCBI-Referenzsequenz durch das Softwarepaket Surveyor Mutation unterstützt durch manuelle Inspektion aufgerichteter Elektropherogramme identifiziert wurden (Softgenetics, State College, PA)
Meta-Analyse
Um zu untersuchen, die Muster von PIK3CA
Mutationen in anderen Studien Magen sowie anderen Krebsarten, werten wir die Prävalenz von PIK3CA
Mutationen in Daten analysiert bereits in der Literatur und /oder die COSMIC Datenbank [20]. Die Schritte durchgeführt, um die Option Papiere suchen und sammeln Daten werden in den weiteren Datei 1. Die vollständige Liste der Referenzen der eingeschlossenen Studien ist detailliert in den weiteren Datei 2.
Statistische Analyse
Für Meta-Analyse zusammengefasst Prävalenzschätzungen zur Verfügung gestellt, Prävalenz Verhältnisse und Vertrauensintervalle wurden mit festen Effekten Poisson Regression berechnet, für die Anzahl der Fälle pro Studie analysiert angepasst. Prävalenzen und Konfidenzintervall von Einzelstudien wurden unter Verwendung von Clopper und Pearson-Methode [21] ausgewertet. Die Korrelation der Anwesenheit der H1047R Mutation mit klinisch-pathologischen Merkmale, p-Werte und Vertrauensintervalle wurden mittels logistischer Regressionsanalyse ausgewertet. Die Korrelation mit dem Überleben wurde mittels Log-Rank-Test ausgewertet. Für Cox multivariate Regressions, wählten wir die informativsten Variablen unter den Modellen, die Mutationsstatus enthalten, unter Verwendung eines "Vorwärts" schrittweise Methode. Ein p-Wert von weniger als 0,05 wurde als signifikant angesehen. Für alle Berechnungen und Darstellungen wurde die R statistische Softwarepaket verwendet [22].
Ergebnisse
Wir, die Sequenzen der Exons 9 und 20 des PIK3CA
Gen in 264 fortgeschrittenem Magenkrebs untersucht. Die Liste und die Häufigkeit von Mutationen zu finden sind detailliert in Tabelle 2 insgesamt 42 Fällen (15,9%; 95% CI 11,7% - 20,9%) beherbergten mindestens eine Mutation in den untersuchten Regionen. Alle gefundenen Mutationen heterozygot Missense Einzelbasenaustausche. Die häufigste Mutation wurde H1047R an der aktiven Stelle des kinasic Domäne in Exon 20 auftritt und repräsentieren 62% aller Mutationen. Die zweithäufigste Mutation war Q546K, die in der Helikasedomäne in Exon 9 und repräsentiert 9,5% aller Mutationen found.Table 2 Häufigkeit der PI3KCA Mutationen gefunden in 264 Magenkrebs, durch Mutation Typ mit einer Aminosäureänderung beinhaltet.

Mutation
Gesamthäufigkeit
(MSI nur)
Prozent /Gesamtzahl der Fälle

Prozent /mutiertes Fälle
Exon 9
E542K
2
0,76%
4,76%
E545K
2
0,76%
4,76%
Q546K
4
1,52%
9,52%
insgesamt Mutationen (ex. 9)
8 3,03%
Exon 20
M1043V
1 | 0,38%
2,38%
H1047R
26 (8)
9,85%
61,90%
H1048T
seite 1 von 0,38%
2,38%
G1050D
2
0,76%
4,76%
T1052I
1
0,38%
2,38%
T1053I
1 | 0,38%
2,38%
D1056N
2
0,76%
4,76%
L1067F
1 | 0,38%
2,38%
insgesamt Mutationen (ex.20) 35
13,26%
insgesamt Mutationen
42

15,91%
Wir fanden zwei Missense-Mutationen nämlich T1052I und T1053I, die nie zuvor berichtet wurden. Die Mutationen wurden ein zweites Paar von Primern bestätigt (siehe Zusätzliche File 1). Beide Mutationen beinhalten eine Aminosäure-Änderung von Threonin zu Isoleucin, dass eine Änderung in der hydrophoben Eigenschaften der Reste bedeutet und möglicherweise die Proteinfunktion beeinflussen können. Ein Fall beherbergte zwei Mutationen nämlich E545K und L1067F, in den Exons 9 und 20.
In unserer Serie MSI Fällen beherbergte nur die H1047R Mutation. H1047R war in der Tat, in 8 von 39 MSI Fällen beobachtet und war signifikant mit MSI-Status (OR 3,0; 95% CI 1,0-7,9; Fisher-Test P
= 0,035). Das Vorhandensein von Mutation H1047R korrelierte nicht mit entweder Überleben oder anderen klinischen pathologischen Merkmale im Allgemeinen mit MSI verbunden sind, möglicherweise aufgrund der geringen Anzahl von Fällen die Mutation beherbergt. Darüber hinaus haben wir keine signifikanten Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein von Mutation und das Überleben beobachten, wenn nur MSI Fälle berücksichtigen. Darüber hinaus finden wir fanden keine Korrelation mit klinischen pathologischen Merkmale, wenn das Vorhandensein von Mutationen in beiden Exons (Tabelle 3) oder in Exon 9 und 20 getrennt betrachten. Eine multivariaten Analyse wurde durchgeführt, um die Wirkung der Anwesenheit der Mutation zusammen mit anderen klinisch-pathologische Variablen (Tabelle 4) zu bewerten. Nach der Auswahl des besten Modells, TNM-Stadium, dem Alter und Tumorlokalisation waren signifikant mit dem Überleben assoziiert, während nur eine marginale Wirkung für MSI status.Table 3 Verteilung der klinisch-pathologischen Kovariaten nach dem Vorhandensein von PI3KCA
Mutationen beobachtet wurde 264 Magenkrebs.
Parameter
Kategorien
Wt
Mutierte

Odds Ratio
(95% CI)
P
Geschlecht
F
74 (83,1%)
15 (16,9%) seite 1 von 0.766
M
148 (84,6%) auf
27 (15,4%)
0,9 (0,5-1,8)
Alter
bedeuten

67.47
66,81
0.771
pT
2
88 (88,9%)
11 (11,1%)
1 0,077
3
108 (83,7%)
21 (16,3%)
1,6 (0,7-3,5)
4
26 (72,2%)
10 ( 27,8%)
3,1 (1,2-8,1)
pN
0
42 (80,8%)
10 (19,2%)
1 0,840
1
86 (86,0%)
14 (14.0%)
0,7 (0,3-1,7)
2
67 (83,8%)
13 (16.2 %)
0,8 (0,3-2,1)
3
26 (86,7%)
4 (13,3%)
0,6 (0,2-2,2)
pM
0
182 (85,0%)
32 (15,0%)
1 0,298
1
24 (77,4%)
7 (22,6% )
1,7 (0,6-4,0)
Lauren
Intestinale
147 (86,5%)
23 (13,5%)
1 0,275
Mixed
22 (81,5%)
5 (18,5%)
1,5 (0,5-4,0)
Diffuse
49 (77,8%)
14 (22.2%)
1,8 (0,9-3,8)
Lage
Antrum
93 (86,9%)
14 (13,1%)
1 0,394
Körper

58 (79,5%)
15 (20,5%)
1,7 (0,8-3,9)
Fundus
59 (85,5%)
10 (14,5%)
1,1 (0,5-2,7)
Grading
G1
13 (86,7%)
2 (13,3%)
1 0,652
G2

76 (87,4%)
11 (12,6%)
0,9 (0,2-6,5)
G3
117 (83,0%)
24 (17,0%)
1,3 (0,3-8,9)
Mikrosatelliteninstabilität
MSI
31 (79,5%)
8 (20,5%)
1 0,408
MSS

191 (84,9%)
34 (15,1%)
0,7 (0,3-1,7)
Überlebensrate nach 2 Jahren (95% CI)
46,7% (40,5% -53,9%)
46,9% (32,4% -67,8%)
0,941
Tabelle 4 Multivariate Cox Überleben Analyse von 245 Patienten mit Magenkrebs.
Parameter

Kategorie
HR (95% CI)
P-Wert
PI3KCA Status
Gew
1.0
0.630
mutiert
1,1 (0,7-1,7)
Bühne
I
1.0
< 0,001
II
3,1 (1,1-9,1 )
III
11,6 (4,2-31,8)
IV Bei
19,1
(6.8- 53.2)
Alter (10 Jahre Zuwachs)
1.3 (1,1-1,5 )
< 0,001
Antrum
Tumor Lage 1.0
0,004
Körper
1.1 (0,7-1,5)
Fundus

1,8 (1,3-2,6)
MSI Status
MSI
1.0
0.077
MSS
1,7 (0,9-3,0)
um systematisch unsere Ergebnisse mit der verfügbaren Literatur für Magen und anderen Krebsarten zu vergleichen, wir 38-Serie in 27 Papiere Analyse Mutationen im PIK3CA
Locus in primären Krebsproben beschrieben ausgewählt (die vollständige Liste der Referenzen ist in der Zusätzlichen Datei 2 zur Verfügung gestellt) . Wir beschränken die Analyse auf die Mutationen an den Aminosäuren 542 bis 549 und 1043 bis 1048 auftreten, der Exons 9 und 20 jeweils, die gemeinsam zwischen der Serie analysiert. Diese Regionen enthalten, die große Mehrheit der Mutationen in PIK3CA beobachtet
[8]. Die Prävalenz von Mutationen in den Exons 9 und 20 für jede Reihe
ist in Abbildung 1 dargestellt Obwohl die Gesamtraten-Mutation unter der Reihe variable war auch der gleichen Krebstyp, die Raten der Mutation in Exon 9 und 20 deutlich zueinander (Spearman ρ = 0,75, P-Wert < 0,001) korrelierten, was darauf hindeutet, dass das Verhältnis zwischen Exon 9 und Exon 20 Mutationen ist abhängig von die Krebsart. Daher untersuchten wir die gepoolten Verhältnis der Prävalenz zwischen Exon 20 und 9 in verschiedenen Studien von Krebstyp gruppiert, durch Poisson Regressionsanalyse. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 für Brustkrebs gezeigt werden, berichtete die große Anzahl von Studien gegeben, teilten wir die Serie nach dem histotype (duktalen und lobulären), in dem die Informationen zur Verfügung stand, und kategorisiert den Rest Serie als Brustkrebs mit histotype nicht näher bezeichnet . Unter Reihe von duktalen histotype wurde Prävalenz von Mutationen deutlich vorgespannt in Richtung Exon 20, während eine geringfügig signifikante Präferenz für Exon 9 für lobular histotype Serie beobachtet (siehe Tabelle 5 und Abbildung 1). Die Untersuchungen auf Darmkrebs zeigten eine signifikant erhöhte Prävalenz von Mutationen in Exon 9 mit allen Serie eine ähnliche Mutations-Muster aufweist. Tumoren des Endometrium deutlich mehr wurden von Mutationen betroffen Exon 20. Bei Magenkrebs zu beeinflussen, ist die vorliegende Serie sowie die von Samuels berichtet Serie zeigte eine größere Prävalenz von Exon 20, während der Rest Reihe wenig oder keinen Unterschied zwischen exons.Table zeigte 5 Gesamtfrequenz und gepoolt Prävalenz Verhältnis von Mutationen, die beiden Hot Spots von PIK3CA beeinflussen
in Exon 9 und Exon 20 in 36 Serie von Krebstyp gruppiert und Tumorart
nr. Serie
Gesamt Fälle
Exon 9
Exon 20
EX20 /Ex9
Prävalenz Verhältnis
(95% CI)

P-Wert
Brustkrebs
(histotype nicht angegeben)

6 788
101
105
1,0 (0,8 -1,4)

0,7805
Brustkrebs (lobular histotype)
4 99
25
15
0,6 (0,3 -1,1)
0,1178
Brustkrebs (duktale histotype )
5
499
41
64
1.6 (1.1 -2.3)
0,0260
Endometrial Krebs
5
263
7
29
4.1 (1,9 -10,3)
0,0007
Darmkrebs

6 1292
134
80
0,6 (0,5 -0,8)
0,0003
Magenkrebs
5
602
17
46
2,7 (1,6 -4,9)
0,0005
Kopf- und Hals Plattenepithelkarzinome Krebs
3
175
7
2 0,3 (0,0 -1,2)
0,1182
Glioblastoma
4
203
3
5
1,7 (0,4 -8,1)
0,4842
Abbildung 1 Punkt und 95% Konfidenzintervall Schätzungen der Prävalenz von Mutationen Exon 9 und 20 der PI3KCA in 36 Serie zu beeinflussen. Mutationen beeinflussen Exon 9 und 20 sind als feste gefüllten Kästen und leere Diamanten gezeigt. Die gepoolten Schätzungen für jede Gruppe sind grau dargestellt.
Diskussion
Das Ziel dieser Studie war es, den Mutationsstatus von PIK3CA
in einer großen Serie von Magenkrebs zu charakterisieren, um die Prävalenz mit einem angemessenen, um zu bestimmen Präzision und mit klinisch-pathologischen Merkmale zu korrelieren. Die Prävalenz von Mutationen 15,9% betrug, ein Wert, der im Bereich der derzeit verfügbaren Literatur [8, 23-25], dennoch ist die Prävalenzen in verschiedenen Serien zu beobachten sind heterogen und reicht von 4,5% bis 25%. Die Gründe für eine solche Heterogenität auf spezifische Wechselwirkungen der Mutationen, die mit ökologischen und genetischen Hintergründen zurückgeführt werden kann, obwohl experimentelle Faktoren nicht ausgeschlossen werden kann.
Unseres Wissens die Beteiligung Mutationen Aminosäuren 1052 und 1053 (T1052I und T1053I) wurden nie veröffentlicht vor, noch werden in der Datenbank KOSMISCHER trotz der großen Anzahl von Studien untersucht, die Region beschrieben. Da die Mutationen eine Änderung in der Hydrophobizität der Aminosäure-Rest bedeutet, kann eine funktionelle Rolle nicht ausgeschlossen werden. Die Mutationen wurden in MSS Fälle gefunden, die keine Besonderheit zeigte.
Wir fanden auch, dass die häufigste PIK3CA
Mutation (H1047R) wurde mit MSI-Phänotyp signifikant assoziiert. Der Verein ist moderat und würde von der Bestätigung auf einer indipendent Serie profitieren. Ein Zusammenhang zwischen PIK3CA
Mutationen und MSI wurde sowohl in Kolon- und Magenkrebs [8, 23, 24, 26] berichtet, oder zumindest vorgeschlagen. Abweichend von unseren Ergebnissen in den beiden Studien in Bezug auf Magenkrebs und Reporting-Mutationen von MSI-Status, Exon 9 und Exon 20 Mutationen wurden zwischen den Subtypen gleichmäßig verteilt [23, 24]. Jedoch verhindert die geringe Anzahl von mutierten MSI Fällen statistischen Vergleich. Die Tatsache, dass nur eine Art von Mutation in unserer Reihe von MSI Tumoren gefunden wurde, ist nicht überraschend, da die engen Spektrum von Veränderungen von MSI Magentumoren kann, die wiederum die Art der PIK3CA
Mutationen beschränken, die in diesem Zusammenhang onkogenen sind.
Trotz der großen Serie analysiert, haben wir keine Korrelation von PIK3CA
Mutationen, die mit klinischen pathologischen Merkmale von Magenkrebs abgesehen von der Assoziation zwischen MSI und H1047R finden. Das Fehlen von Assoziationen schlägt vor, dass diese Änderung PIK3CA
ist ein Ereignis, das früh in einer Untergruppe von Magenkrebs tritt auf, die in Richtung Malignität durch andere Mechanismen fortschreitet. In der Tat, in einem multivariaten Modell gab es keine offensichtliche Wirkung der Anwesenheit der Mutation auf die Prognose.
Basierend auf unserer Meta-Analyse, wobei das Verhältnis zwischen Mutation Prävalenzen in den Exons 9 und 20 können in der Regel eine Signatur von Krebstyp in Betracht gezogen werden . Insbesondere fanden wir eine signifikante Exon Bias für Darmkrebs, Brustkrebs mit duktalen histotype und Endometrium Krebs. In Darmkrebs, Exon 9 ist deutlich mehr Erfolg als Exon 20. Diese Vorschläge aus früheren Studien bestätigt [8, 23, 27]. Das entgegengesetzte Mutationsmuster wurde konsequent in Studien zur Endometriumkarzinom mit Exon 20 weitgehend mehr betroffen als Exon 9. Diese Besonderheit wurde bereits darauf hingewiesen, und schlägt vor, einen spezifischen Mechanismus von PI3KCA
Beteiligung für Endometriumkarzinom [28-30].
Es ist weniger klar, ob ein Exon Bias bei Brustkrebs besteht wie viele Studien scheinbar widersprüchlich sind (siehe Abbildung 1). für Studien jedoch, dass die Informationen über die histotype jeder Probe tat liefern, beobachteten wir eine andere Exon bevorzugt zwischen lobular und duktalen Histotypen wie bereits vorgeschlagen [15]. Für duktalen histotype, Exon 20 war deutlich mehr Treffer im Vergleich zu Exon 9, während eine leichte, aber inverse Tendenz in Serie von lobulären Brustkrebs gefunden wurde. Dieses Muster ist nicht ersichtlich, in Studien, in denen die Informationen über histotype nicht verfügbar ist, möglicherweise als Ergebnis der Zusammenführung verschiedener Arten von Tumoren zu mischen.
Für Plattenepithelkarzinome Kopf- und Halstumoren eine leichte Tendenz zu einem größeren Vorherrschen von Exon 9 Mutationen beobachtet wurde unter Serie, obwohl wahrscheinlich die niedrige Inzidenz von PIK3CA
Mutationen in dieser Art von Neoplasie diese Tendenz heraus zu stehen verhindert hat. Für Glioblastom, gab es keine Anzeichen von Exon-Selektivität, aufgrund der Tatsache, dass ein hoher Prozentsatz von nicht hot-spot-Mutationen werden häufig in dieser Krankheit gefunden [8, 31].
Schließlich in Magenkrebs-Serie, Exon 20 führte zu mehr beteiligt als Exon 9, obwohl ein allgemeiner Trend bei der Serie im wesentlichen fehlt. Die Heterogenität sowohl in der Gesamtprävalenz und Exon-Selektivität bei Magenkrebs kann aufgrund des starken Einflusses sein, dass spezifische etio-pathologischen, genetischen und Umweltfaktoren auf dieser Krankheit haben.
Obwohl einige der Beobachtungen in unserer Meta-Analyse vorgestellt wurden sporadisch in einzelnen Papieren vorgeschlagen oder demonstriert, ermöglicht dieser Ansatz durch die Bündelung ähnliche Studien überzeugender Beweise zu sammeln. Darüber hinaus hat die Meta-Analyse den weiteren Vorteil, einen Ausblick und eine Schätzung der PIK3CA
Exon-Selektivität und standardisierte Mutationsrate in verschiedenen Krebsarten bieten, obwohl dies könnte durch die Beschränkungen von retrospektiven Studien abgeleitet betroffen sein.
Die Assoziation von spezifischen Mutationen entweder mit Krebsart oder ist mit den jüngsten Erkenntnissen über verschiedene Mechanismen in Zeile Subtyp, durch die diese Mutationen ihre onkogene Potential entfalten. In der Tat hat es sich gezeigt, dass bei der kinasic Domäne vorkommende Mutationen bei Bindung mit p85 abhängig sind, eine andere Komponente von PI3K, sein vollständig onkogenen, in der helikalen Domäne während Mutationen in Abhängigkeit von RAS-GTP Bindungs ​​sind [14]. Die Abhängigkeit von PIK3CA
Mutationen auf andere Signalkomponenten ist mit der Tatsache im Einklang, dass der genetische Hintergrund, in denen Tumoren entwickeln können verlangen, und spezifische veränderte Aktivitäten von p110-alpha wählen.
Schlussfolgerungen
Wir fanden einen relativ hohen Prävalenz weiterer somatische Mutationen
PIK3CA die Rolle der PIK3CA
als wichtige Onkogen bei Magenkrebs zu unterstützen. Solche Prävalenz wurde gegen Exon 20, insbesondere stark vorgespannt, die in MSI Fällen scheinen nur eine Art von Exon 20 Mutationen tragen. Durch die Analyse der auftretenden Mutationen in den beiden Standard Hot-Spot-Regionen PIK3CA Hotels in 27 veröffentlichten Arbeiten auf sechs großen Krebsarten (Dickdarm-, Brust- duktale, Brust lobular, Magen, Endometrium, Kopf und Hals und Glioblastom), fanden wir,

• Expressions und klinische Wertigkeiten von c-MET, p-MET und E2F-1 in menschlichen Magenkarzinom
• Oral Geschwür als exklusive Zeichen von Magenkrebs: Bericht eines seltenen case