Analýza mutácií v PIK3CA karcinómu žalúdka a metanalysis literatúry ukazujú, že exón-selektivita je podpis rakoviny type

analýza PIK3CA mutácií v karcinómu žalúdka a metanalysis literatúry ukazujú, že exón-selektivita je podpis typu rakoviny
Abstract
pozadí
PIK3CA
je jeden z génov najčastejšie prítomné v ľudských nádoroch a je potenciálnym cieľom pre individuálnu terapiu. Cieľom tejto štúdie bolo zhodnotiť početnosť a typ PIK3CA
mutácií v karcinómu žalúdka a porovnať ich s ich klinických patologických koreluje.
Metódy
Analyzovali sme 264 karcinómov žalúdka, vrátane 39 s mikrosatelitních nestabilita (MSI ), mutácie v oboch PIK3CA
bodov v exóne 9 a 20 a priame sekvenovanie DNA, získané z microdissected rakovinových buniek. Výsledky
prípadov nesúcich mutácie boli 42 (16%). Všetci boli heterozygotné missense jediná substitúcie bázy; Najčastejšie bol H1047R (dvadsať šesť štyridsať dvětina; 62%) v exóne 20 a druhý bol Q546K (4/42; 9,5%) v exóne 9. Všetky prípady mutované MSI (8/39) niesol H1047R mutáciu. Nebola nájdená žiadna iná súvislosť medzi PI3KCA
mutácií a ich klinické patologické kovariátov. Metanalysis mutácií vyskytujúcich sa v rovnakých oblastiach uvedených v 27 publikácií ukázala, že pomer medzi exón 20 a exón 9 prevalences bol 0,6 (95% CI: 0,5 -0,8) pre hrubého čreva, 1,6 (95% CI: 1,1 -2,3) pre prsníka , 2,7 (95% CI: 1,6 -4.9) pre žalúdočné a 4,1 (95% CI: 1,9 -10.3.) pre rakoviny endometria
Závery
celková prevalencia PIK3CA
mutácií znamená významnú úlohu pre PIK3CA
u karcinómu žalúdka. Nedostatok spojenie s klinického patologického stavu, naznačuje, že mutácie v PIK3CA
dochádza v skorých štádiách vývoja rakoviny. Metanalysis ukázalo, že exón-selektivita je dôležitá podpis typu rakoviny odráža rôzne kontexty, ktoré sa vyskytujú nádory.
Pozadie
žalúdočné rakovina je rakovina druhou príčinou úmrtí na svete, hoci jeho výskyt klesal v západných krajinách , Cez pokroky v jej molekulárnej charakterizácie, k dnešnému dňu, jedinou účinnou liečbou je chirurgický zákrok s liečivým zámerom a mediánom prežitia 5 rokov je 25% [1]
sporadickú rakovinu žalúdka môže vzniknúť pozdĺž dvoch hlavných molekulárnych dráh :. Jedna zahŕňa hrubý chromozomálne zmena s viac strát a ziskov veľkých chromozomálnych regiónov; druhý je charakteristický rozsiahlymi somatických zmenami v jednoduchých repetitívnych genomových sekvencií (mikrosatelity), v dôsledku chybného DNA nesúlad opravy komplexu. Tieto Tie sú definované mikrosatelitních nestabilné nádory (MSI), predstavujú asi 15% všetkých nádorov žalúdka a sú spájané s priaznivejšie prognózou, väčšiu veľkosť, ženské pohlavie, pokročilý vek, postihnutie uzol menej lymfy, črevné histotype a antrálnej umiestnenia [2 ]. Časté zmeny našiel spojené s MSI zahŕňajú promótor metylácie MLH1
[3] a mutácie TGFBR2, IGFR2 stroje a Bax
[4].
Mikrosatelitov stabilné (MSS) žalúdočné nádory vykazujú odlišnú sadu zmeny: niekoľko preto-onkogény, vrátane trhovohospodársky
, FGFR2 stroje a ErbB2
, často zosilnené [5], zatiaľ čo inaktivácia oboch alel TP53
podľa stratu heterozygotnosti a mutácie je najčastejšou genetickou udalosť spojená s MSS fenotypu [6]. Okrem toho, strata TP73, APC, DCC
, FHIT stroje a TFF1
sú tiež často zistené [5, 7].
PIK3CA
je gén, ktorý kóduje pre P110 -alfa podjednotka fosfoinositidu-3-kinázy (PI3K). V poslednej dobe, kľúčovú úlohu ako onkogén sa objavuje na PIK3CA
, pretože je to jeden z génov, najčastejšie zasiahnutých somatických mutácií v niekoľkých typov rakoviny u ľudí [8, 9]. PI3K je súčasťou rodiny Ser-Thr-kináz, ktorá spolupracuje s fosfatidylinozitol bisfosfátu (4,5-PIP2) za vzniku fosfatidylinozitol trisfosfatu (3,4,5-PIP3), druhý posol s niekoľkými funkciami. PIP3 viaže predovšetkým plekstrine homológie (PH) doménu počet cieľových molekúl, a vedie k ich aktivácii prostredníctvom zacielenia alebo moduláciu ich aktivity bunkovej membrány. Jeden z najlepších charakterizovaných cieľov lipidových produktov PI3K je proteín kináza Akt. aktivácia PI3K /Akt bolo preukázané, že sa podieľajú na regulácii mnohých bunkových funkcií, ako je prežívanie buniek, rast buniek a stimulácia angiogenézy, inhibícia apoptózy, preklad z niekoľkých proteínov a teda, v rozvoju rakoviny [10, 11].
z dvadsiatich exóny, ktoré tvoria PIK3CA
gén, viac ako 75% z mutácií sa nachádzajú v dvoch horúcich miest nachádzajúcich sa v exóne 9 a 20, ktoré kódujú pre čelné a kinázy domén, v danom poradí [8]. Expresia z najčastejších variantov (E542K, E545K a H1047R) je spojená so zvýšenou aktivitou kinázy lipidov a je onkogénny a to ako v bunkových coltures a in vivo [12, 13]. Mutácie, ktoré ovplyvňujú dva hot-spotov v poslednej dobe bolo preukázané, že funkčne rozdielne [14] a ich pomer mutácie boli často označená ako spojené so špecifickými typmi rakoviny alebo určitých parametroch pacienta [15, 16]. V tejto štúdii
sme analyzovali 264 karcinómov žalúdka na prítomnosť mutácií v exóne 9 a 20, a to prostredníctvom priameho sekvenovania, a koreluje prítomnosť mutácií s klinickými patologických funkcií, vrátane MSI fenotypu. Okrem toho v porovnaní výskyt mutácií vyskytujúcich sa v dvoch exónov s inými štúdií skúmajúcich primárnych vzoriek rakoviny u človeka.
Metódy
Pacienti a vzorky
Naše štúdie bolo zaradených 264 po sebe idúcich prípadov pokročilého karcinómu žalúdka, získané od pacientov podstupujúcich chirurgický zákrok medzi rokmi 1989 a 2003 na University of Verona. Všetci pacienti boli liečení radikálnej chirurgické odstránenie pomocou resekčných okrajoch voľne mikroskopické ochorenie a nedostali pred alebo pooperačné chemo- alebo rádioterapiu. Histologické klasifikácie bola v súlade s Lauren a jednotný 1997 TNM systém pre vznik žalúdočného karcinómu bol použitý pre patologické stagingu. Klinické patologické rysy rady sú podrobne uvedené v tabuľke 1. Táto štúdia bola predložená, skontrolované a schválené etickou komisiou miestnej koncernu Verona nemocníc tak, aby zahŕňala vzorky použité pre túto analýzu. Vzorky nádorov boli získané s informovaným súhlasom od insititutions, ktoré poskytovali materials.Table 1 Klinické rysy 264 prípadov rakoviny žalúdka analyzovaných mutácií v PI3KCA.
Parameter
kategórie
frekvencia
Pohlavie
F
89 (33,7%)
M
175 (66,3%)
vek
priemer (SD)
67,4 (11,2)
Lauren
Črevné
170 (65,4%)
Zmesové
spoločností 27 (10,4%)
difúzne
63 (24,2%)
pT
2
99 (37,4%) Sims 3
129 (48,7%)
4
36 (13,6%)
PN
0
53 (20,2%) foto 1
100 (38,0%)
2
80 (30,4%) Sims 3
30 (11,4%)
pM NETHRY.cz 0
215 (87,4%)
1
31 (12,6%)
Nádor Miesto
dutine
107 (40,5%)
telo
72 (27,3%)
fundus
69 (26,1%)
Linitis
12 (4,5%)
Žalúdočné peň
4 (1,5%)
MSI
MSI
39 (14,8%)
MSS
225 (85,2%)
mutácie, analýzy
normálne a nádorové DNA bola extrahovaná z ručne microdissected parafínových tkanív, ako je popísané [17]. Mononukleotidy mikrosatelity BAT25 stroje a BAT26
(umiestnenej v intronom MSH2 stroje a KIT
gény, v uvedenom poradí) boli skúmané pomocou PCR amplifikácie za použitia fluorescenčným farbivom značené priméry, ako je popísané [18]. PCR amplifikácie a sekvenovania PIK3CA
exónov 9 a 20 boli vykonané podľa opisu [19], s použitím nasledujúcich primerov Exon9_Forward: GGGAAAAATATGACAAAGAAAGC; Exon9_Reverse: CTGAGATCAGCCAAATTCAGTT; Exon9_Sequencing: TAGCTAGAGACAATGAATTAAGGGAAA-3; Exon20_Forward: CTCAATGATGCTTGGCTCTG; Exon20_Reverse: TGGAATCCAGAGTGAGCTTTC; Exon20_Sequencing: .. TTGATGACATTGCATACATTCG
Sekvenčné rozdiely oproti referenčnej sekvencií NCBI bolo identifikovaných cez manuálnu kontrolu vyrovnaných elektroferogramy pomáha softvérového balíka Mutácia Surveyor (SoftGenetics, State College, PA)
Meta-analýza
vyšetrovať vzor PIK3CA
mutácií v ďalších štúdiách, ktorých žalúdka, rovnako ako iné typy rakoviny, sme analyzovali výskyt PIK3CA
mutácií v dátach už prítomných v literatúre a /alebo kozmického databázy [20]. Kroky uskutočňované na hľadanie zvoľte papiere a zhromažďujú údaje sú podrobne opísané v ďalšej súbor 1. Kompletný zoznam referencií zahrnutých štúdií sú uvedené v ďalšej súbor 2.
Štatistická analýza Apartmán V meta-analýzu, združené odhady prevalencie, pomery prevalencia a intervaly spoľahlivosti boli vypočítané s použitím fixnou účinkami Poisson regresia, po vylúčení vplyvu počtu prípadov analyzovaných za štúdium. Prevalencia a intervaly spoľahlivosti jednotlivých štúdií boli hodnotené pomocou Clopper a spôsobu Pearson [21]. Korelácia prítomnosti H1047R mutácie s klinickými-patologické rysy, p-hodnoty a intervaly spoľahlivosti boli hodnotené pomocou logistickej regresnej analýzy. Korelácia s prežitím bola hodnotená pomocou log-rank testu. Pre Cox viacrozmerné regresii, sme vybrali tie informatívnych premenné medzi modely, ktoré zahŕňali mutačné status pomocou "vpred" postupnou metódu. Hodnota p nižšia ako 0,05 bola považovaná za významnú. Pre všetky výpočty a ilustráciami bol použitý štatistický softvérový balík R [22].
Výsledky
Analyzovali sme sekvencie exónov 9 a 20 PIK3CA
génu u 264 pokročilých karcinómov žalúdka. Zoznam a frekvencia mutácie nájdené sú podrobne uvedené v tabuľke 2. Celkom 42 prípadoch (15,9%, 95% CI 11,7% - 20,9%), kryl aspoň jednu mutáciu v regiónoch analyzované. Všetky mutácie nájdené boli heterozygotné missense jediná substitúcie báz. Najčastejšou mutácia bola H1047R vyskytujúce sa v aktívnom mieste kinasic domény v exóne 20 a predstavuje 62% všetkých mutácií. Druhou najčastejšou mutácia Q546K, ktorá zahŕňa aminokyseliny zmenu helikázovou doménu v exóne 9 a predstavuje 9,5% všetkých mutácií found.Table 2 Frekvencia PI3KCA mutácie nájdené v 264 karcinómov žalúdka, podľa typu mutácie.

Mutácie
Celková frekvencia
(MSI iba)
Percentá /celkový počet prípadov

Percento /mutované prípady
Exon 9
E542K
2
0,76%
4,76%
E545K
2
0,76%
4,76%
Q546K
4
1,52%
9,52%
Celkom mutácie (napr. 9)
8
3,03%
Exon 20
M1043V
1
0,38%
2,38%
H1047R
26 (8)
9,85%
61,90%
H1048T
1
0,38%
2,38%
G1050D
2
0,76%
4,76%
T1052I
1
0,38%
2,38%
T1053I
1
0,38%
2,38%
D1056N
2
0,76%
4,76%
L1067F
1
0,38%
2,38%
Celkom mutácie (ex.20)
35
13,26%
Celkový počet mutácií
42
15,91%
Zistili sme dve missense mutácie síce T1052I a T1053I, ktoré nikdy neboli hlásené skôr. Mutácie boli potvrdené pomocou druhého páru primérov (pozri ďalší súbor 1). Obe mutácie zahŕňať aminoacidic zmenu z treonín na izoleucín, ktorý implikuje zmenu v hydrofóbne vlastnosti zvyškov a potenciálne môžu mať vplyv na funkciu proteínu. Jeden prípad kryl dve mutácie síce E545K a L1067F, v exóne 9 a 20, resp.
V našom seriáli prípady MSI iba správal sa H1047R mutáciu. H1047R bol v skutočnosti pozorovaná u 8 z 39 prípadov MSI a bol významne spojené so stavom MSI (OR 3,0; 95% CI 1,0 - 7,9; Fisherov test P
= 0,035). Prítomnosť mutácie H1047R nekoreluje s buď prežitie alebo iných klinických patologických funkcií, spravidla spojené s MSI, možno vzhľadom na malý počet prípadov mutáciu. Ďalej sme sa pri posudzovaní iba prípady MSI pozorovať žiadny významný vzťah medzi prítomnosťou mutácie a prežitie. Okrem toho sme nie, keď s ohľadom na prítomnosť mutácií v oboch exónov (tabuľka 3), alebo v exóne 9 a 20 samostatne nájsť žiadnu koreláciu s klinickými patologické rysy. Analýza viac premennými prežitia bola vykonaná za účelom vyhodnotenia vplyvu na prítomnosť mutácie spolu s ďalšími klinickými patologických premenných (tabuľka 4). Po výbere najlepší model, TNM štádium, vek a umiestnenie nádoru boli významne spojené s prežitím, zatiaľ čo iba okrajový účinok bol pozorovaný pre MSI status.Table 3 Rozdelenie klinickej patologických premenných v závislosti na prítomnosti PI3KCA
mutácií 264 karcinómov žalúdka.
parameter
kategórie
Wt
Mutované

pomer šancí
(95% CI)
P
Pohlavie
F
74 (83,1%)
15 (16,9%)
1
0,766
M
148 (84,6%)
27 (15,4%)
0,9 (0,5-1,8)
Vek
znamenať

67,47
66,81
0,771
pT
2
88 (88,9%)
11 (11,1%) foto 1
0,077
3
108 (83,7%)
21 (16,3%)
1,6 (0,7-3,5)
4
26 (72,2%)
10 ( 27,8%)
3.1 (1.2 - 8.1)
PN
0
42 (80,8%)
10 (19,2%)
1
0,840
1x
86 (86,0%)
14 (14,0%)
0,7 (0,3 - 1,7)
2
67 (83,8%)
13 (16,2 %)
0,8 (0,3-2,1) Sims 3
26 (86,7%)
4 (13,3%)
0,6 (0,2-2,2)
pM
0
182 (85,0%)
32 (15,0%) foto 1
0,298
1
24 (77,4%)
7 (22,6% )
1,7 (0,6-4,0)
Lauren
Črevné
147 (86,5%)
23 (13,5%)
1
0,275
Mixed
22 (81,5%)
5 (18,5%)
1,5 (0,5 - 4,0)
difúzne
49 (77,8%)
14 (22,2%)
1,8 (0,9-3,8)
umiestnenie
dutine
93 (86,9%)
14 (13,1%)
1
0,394
telo

58 (79,5%)
15 (20,5%)
1,7 (0,8 - 3,9)
Fundus
59 (85,5%)
10 (14,5%)
1,1 (0,5-2,7)
Triedenie
G1
13 (86,7%)
2 (13,3%)
1
0,652
G2

76 (87,4%)
11 (12,6%)
0,9 (0,2-6,5)
G3
117 (83,0%)
24 (17,0%)
1,3 (0,3-8,9)
mikrosatelitov nestabilita
MSI
31 (79,5%)
8 (20,5%)
1
0,408
MSS

191 (84,9%)
34 (15,1%)
0,7 (0,3-1,7)
prežitie po 2 rokoch (95% CI)
46,7% (40,5% -53,9%)
46,9% (32,4% -67,8%)
0,941
Tabuľka 4 viacrozmernom Cox analýza prežitia 245 pacientov s karcinómom žalúdka.
Parameter

Kategória
HR (95% CI)
P-Value
PI3KCA stav
hmôt 1,0
0,630
zmutovaný
1.1 (0.7-1.7)
Stage
Aj
1,0 Hotel < 0,001
II
3.1 (01.1.-1.9. )
III
11,6 (4.2-31.8)
IV
19.1 (6.8- 53,2)
vek (10 rokov prírastok)
1.3 (01.01.-05.1. ) Hotel < 0,001
nádor Umiestnenie archívov
dutine 1,0
0,004
telo
1,1 (0,7-1,5)
Fundus

1,8 (03.1.-6.02.)
stave MSI
MSI
1,0
0.077
MSS
1,7 (0,9-3,0)
Za účelom systematicky porovnávať naše výsledky sa v dostupnej literatúre na žalúdočné a iné s rakovinou typov, sme vybrali sériu 38 opísanej v 27 novinách analyzovať mutácie v PIK3CA
oku vo vzorkách primárnej rakoviny (úplný zoznam odkazov je uvedený v ďalší súbor 2) , Limited analýzu na mutácie vyskytujúce sa u aminokyselín 542-549 a 1043-1048, exónov 9 a 20, v uvedenom poradí, ktoré boli analyzované spoločne medzi týmito radmi. Tieto oblasti obsahujú veľkú väčšinu mutácií pozorovaných v PIK3CA
[8].
Výskyt mutácií v exóne 9 a 20 pre každú sériu je zastúpená na obrázku 1. Aj keď sa celkový výskyt mutácií bola premenlivá medzi seriálu , aj rovnakého typu rakoviny, sadzby v exóne 9 a 20 významne koreluje s seba (Spearmanův pc = 0,75, P-hodnota a nižšia ako 0,001), čo naznačuje, že pomer medzi exónov 9 a exón 20 mutácií je závislá na typ rakoviny. Z tohto dôvodu sme hodnotili združené pomer prevalencia medzi exónu 20 a 9 v rôznych štúdiách zoskupené podľa typu rakoviny, pomocou regresnej analýzy Poissonova. Výsledky sú uvedené v tabuľke 5. Pre rakoviny prsníka, vzhľadom k veľkému počtu štúdií bolo oznámené, sme rozdelili na rad podľa histotype (duktálny a lobulárna), kde bol k dispozícii informácie, a zvyšok do kategórií ako sériu rakoviny prsníka s histotype nešpecifikované , Medzi radom duktálneho histotype, prevalencia mutácií bola výrazne uprednostňované exónu 20, vzhľadom k tomu, okrajovo významnú preferencie pre exón 9, bola pozorovaná u lobulárna histotype sériu (pozri tabuľku 5 a obrázok 1). Tieto štúdie ukázali, rakoviny hrubého čreva významne zvýšený výskyt mutácií v exóne 9 sa všetky série, ktoré majú podobnú štruktúru mutácií. Nádory endometria boli výrazne zasiahnuté mutáciami, ktoré ovplyvňujú exón 20. U rakoviny žalúdka, súčasná séria, rovnako ako rad uvádza Samuels vykazovali väčší prevalenciu exónu 20, zatiaľ čo zostávajúca časť série vykazovali malý alebo žiadny rozdiel medzi exons.Table 5 Celková frekvencia a spojí pomer výskyt mutácií postihujúcich dve horúce škvrny PIK3CA
nachádza v exóne 9 a 20 exónu v 36 sériách zoskupené podľa typu rakoviny
typ nádoru
nr. series
celkového počtu prípadov
Exon 9
Exon 20
EX20 /Ex9
Prevalencia Ratio
(95% CI)

P-hodnota
proti rakovine prsníka (histotype neurčené)
6
788
101
105 1,0 (0,8 -1,4)
0,7805
rakovine prsníka (lobulárna histotype)
4
99
25
15
0.6 (0.3 -1.1)
0.1178
Breast Cancer (duktálny histotype )
5
499
41
64
1,6 (1,1 -2,3)
0,0260
Rakovina endometria
5
263
7
29
4,1 (1,9 -10,3)
0,0007
hrubého čreva
6
1292
134
80
0,6 (0,5 -0,8)
0,0003
Žalúdočné Cancer
5
602
17
46
2,7 (1,6 -4,9)
0,0005
hlavy a krku dlaždicového Rak
3
175
7
2.
0,3 (0,0) -1.2
0.1182
glioblastóm
4
203
3
5
1,7 (0,4 -8,1)
0.4842
Obrázok 1 bod a 95% interval spoľahlivosti odhady prevalencie mutácií, ktoré ovplyvňujú exón 9 a 20 PI3KCA v 36 sériách. Mutácie, ktoré ovplyvňujú exón 9 a 20 sú znázornené ako pevné naplnené krabice a prázdne diamanty, resp. Zhromaždené odhady pre každú skupinu sú uvedené v šedej farbe.
Diskusia
Cieľom tejto štúdie bolo charakterizovať mutačné status PIK3CA
vo veľkých sérií karcinómov žalúdka za účelom zistenia jeho výskytu s primeranou presnosť a to koreluje s klinickými-patologické rysy. Celková prevalencia mutácií bola 15,9%, čo je hodnota, ktorá je v rozsahu od v súčasnosti dostupnej literatúry [8, 23-25], však bola prevalencia pozorované v rôznych sériách, sú heterogénne, v rozmedzí od 4,5% do 25%. Dôvody pre takéto heterogenity môže byť v dôsledku špecifických interakcií s mutáciou v oblasti životného prostredia a genetické pozadie, aj keď nemožno vylúčiť experimentálne faktory.
Pokiaľ je nám známe, že mutácia zahŕňajúce aminokyseliny 1052 a 1053 (T1052I a T1053I) neboli nikdy publikované pred, ani nie sú popísané v kozmickom databáze, a to napriek veľkému počtu štúdií skúmajúcich oblasť. Vzhľadom k tomu, mutácie znamenať zmenu v hydrofóbnosti aminoacidic zvyšku, funkčné role nemožno vylúčiť. Mutácie boli nájdené v prípadoch, MSS, ktoré neprejavili žiadne zvláštne vlastnosť.
Tiež sme zistili, že najčastejšou PIK3CA
mutácie (H1047R) bola významne spojená s MSI fenotypu. Združenie je mierny a bude ťažiť z potvrdenie o sebe nezávislými série. Súvislosť medzi PIK3CA
mutácií a MSI bola označená alebo aspoň navrhlo v oboch hrubého čreva a rakoviny žalúdka [8, 23, 24, 26]. V rozpore s našimi zisteniami, v dvoch štúdiách týkajúcich rakovinu žalúdka a podávanie správ mutácie podľa stavu MSI, exón 9 a exón 20 mutácie boli rovnomerne rozdelené medzi podtypy [23, 24]. Avšak, malý počet prípadov mutovaných MSI zabraňuje štatistické porovnanie. Skutočnosť, že iba jeden typ mutácie bola nájdená v našej sérii MSI nádorov nie je prekvapujúce, pretože úzke spektrum zmenách MSI nádorov žalúdka môže zasa obmedziť typ PIK3CA
mutácií, ktoré sú onkogénne v tomto kontexte.
Cez veľké série analyzované, my sme nenašli žiadnu koreláciu PIK3CA
mutácií s klinickými patologickými rysmi karcinómov žalúdka na rozdiel od vzťahu medzi MSI a H1047R. Nedostatok asociácií naznačuje, že zmena PIK3CA
je udalosť, ktorá sa vyskytuje skoro v podskupine karcinómov žalúdka, ktorá postupuje smerom k malignity prostredníctvom iných mechanizmov. V skutočnosti, v modeli s viacerými premennými prežitie Nebola zistená žiadna zjavná vplyv na prítomnosť mutácie na prognózu.
Nášho meta-analýzy, je pomer medzi mutácia prevalencia v exóne 9 a 20 môžu byť všeobecne považované za podpis typu rakoviny , Najmä sme zistili významný exon chýb u rakoviny hrubého čreva, rakoviny prsníka a rakoviny duktálny histotype endometria. V prípade rakoviny hrubého čreva, exón 9 je výrazne viac, než hit exónu 20. To potvrdzuje návrhy zo skorších štúdií [8, 23, 27]. Opačná mutačné vzor bol súhlasne našla v štúdiách týkajúcich sa rakoviny endometria s exóne 20 z veľkej časti viac ako zasiahla exónu 9. Táto zvláštnosť bola už poukázal a navrhuje konkrétny mechanizmus PI3KCA
zapojenie rakoviny endometria [28-30].
To je menej jasné, či existujú exon skreslenie pri karcinóme prsníka, ako veľa štúdií sú zrejme v rozpore (pozri obrázok 1). Avšak, pre štúdie, ktoré sa poskytnú informácie o histotype každej vzorky, sme pozorovali iný exón rozpätie, lobulárna a duktálny histotypes ako už bolo navrhnuté [15]. Pre duktálny histotype, exón 20 bol podstatne väčší v porovnaní s hit exóne 9, zatiaľ čo k miernemu, ale inverzné tendencia bola nájdená v rade lobulárna rakoviny prsníka. Tento vzor nie je zrejmé v štúdiách, kde sa informácie o histotype nie je k dispozícii, prípadne ako dôsledok miešanie rôznych druhov nádorov dohromady.
Pre skvamocelulárneho nádory hlavy a krku miernu tendenciu k väčšiemu výskytu exón 9 mutácií bola pozorovaná medzi radu, hoci nízky výskyt PIK3CA
mutácií v tomto druhu nádoru pravdepodobne bráni táto tendencia vyniknúť. Pre glioblastóm, neexistuje žiadny dôkaz o exónu-selektivitou, vzhľadom na to, že vysoké percento non hot-spot mutácie sa často nachádzajú v tejto chorobe [8, 31].
A konečne, v sérii rakoviny žalúdka, exón 20 viedlo k väčšiemu zapojeniu než exón 9, hoci spoločný trend medzi seriálu bol v podstate chýba. Rôznorodosť ako v celkovej prevalencii a exon-selektivitou rakoviny žalúdka môže byť spôsobené silným vplyvom, že špecifické etio-patologických, genetické a environmentálne faktory majú o tejto chorobe.
Hoci niekoľko pripomienok predložených v našej meta-analýze boli sporadicky navrhol, alebo demonštroval v jednolôžkových novinách, tento prístup umožňuje získať viac presvedčivé dôkazy, že zlúčením podobné štúdie. Okrem toho je meta-analýza má ďalšiu výhodu, že poskytuje výhľad a odhad PIK3CA
exon-selektivita a štandardizovaná miera mutácie u rôznych typov rakoviny, hoci toto by mohli byť ovplyvnené obmedzeniami odvodenými z retrospektívnych štúdií.
združenia špecifických mutácií buď s typom rakoviny alebo podtypu je v súlade s poslednými poznatkami o rôznych mechanizmov, prostredníctvom ktorých tieto mutácie vykazujú svoje onkogénny potenciál. V skutočnosti sa ukázalo, že mutácia vyskytujúce sa v kinasic domény sú závislé na väzbu s P85, ďalšia zložka PI3K, aby boli plne onkogénne, zatiaľ čo mutácie v doméne špirálové sú závislé na RAS-GTP väzby [14]. Závislosť PIK3CA
mutácií v iných signalizačných prvkov je v súlade so skutočnosťou, že genetický základ, v ktorom nádory rozvíjať môže vyžadovať a vybrať konkrétne pozmenenej aktivity P110-alfa.
Závery
Zistili sme, relatívne vysoký prevalencia PIK3CA
somatických mutácií ďalej podporujú úlohu PIK3CA
ako hlavný onkogénu rakoviny žalúdka. Takýto prevalencia bola veľmi skreslená smerom k exónu 20, a to najmä v prípadoch, MSI, ktoré sa zdajú niesť iba jeden typ exónu 20 mutácií. Analýzou mutácií vyskytujúcich sa v dvoch štandardných hot-spot oblastí PIK3CA
v 27 publikovaných prác na šiestich hlavných typov rakoviny (hrubého čreva, prsníka ductal, prsníka lobulárna, žalúdka, endometria, hlavy a krku a glioblastóm), zistili sme,

• Výrazy a klinické významov c-met, p-trhovom hospodárstve a E2F-1 v ľudskom karcinómu žalúdka
• Ústne vred ako exkluzívny znamenie rakoviny žalúdka: Správa o výnimočných prípadoch