Az elemzés PIK3CA mutációk gyomorrák és metanalysis irodalom szerint exon-szelektivitása aláírással rák típusa

Az elemzés a PIK3CA mutációk gyomor karcinóma és metanalysis az irodalom azt sugallják, hogy az exon-szelektivitás egy aláírást a rák típusú
Abstract
alapon
PIK3CA
egyike a gének leggyakrabban mutált az emberi rákok és ez egy potenciális célpontja személyre terápia. A vizsgálat célja az volt, hogy értékelje a gyakorisága és típusa PIK3CA katalógusa mutációk gyomorrák és hasonlítsa össze őket a klinikai patológiai vonatkozások. Katalógusa Módszerek katalógusa elemeztük 264 gyomorrák, köztük 39 mikroszatellit instabilitás (MSI ), for mutációk a két PIK3CA
hotspotok exonok 9. és 20. direkt szekvenálással nyert DNS mikrodisszektált rákos sejteket.
Eredmények
esetekben mutációkat hordozó volt 42 (16%). Minden heterozigóta volt missense egyetlen bázis cserék; a leggyakoribb volt H1047R (26/42; 62%) es exon 20 és a második volt Q546K (4/42; 9,5%) exonjában 9. Minden a mutált MSI esetben (8/39) hajtjuk a H1047R mutációt. Nincs más egyesület között PI3KCA katalógusa mutációk és klinikai patológiai kovariáns találtak. A metanalysis mutációk előforduló azonos térségekben bemutatott 27 közlemény is megjelent, hogy aránya exon 20 és 9-es exon prevalencia 0,6 (95% CI: 0,5 -0,8) a vastagbél, 1,6 (95% CI: 1,1 -2,3) a szoptató , 2,7 (95% CI: 1,6 -4,9) gyomor- és 4,1 (95% CI: 1,9 -10,3) endometrium rák. katalógusa Következtetések katalógusa összesített előfordulása PIK3CA katalógusa mutációk fontos szerepet ró a PIK3CA
a gyomorrák. Az összefüggés hiányát a klinikai-patológiai állapot azt sugallja, hogy a mutáció a PIK3CA
kezdetén jelentkeznek a rák kialakulásában. A metanalysis azt mutatták, hogy az exon-szelektivitása fontos aláírása rák típusú fényvisszaverő különböző kontextusban, amelyben a tumorok. Katalógusa Háttér katalógusa gyomorrák a második daganatos halálok a világon, bár előfordulása csökkent a nyugati országokban . Fejlődése ellenére molekuláris jellemzése, a mai napig az egyetlen hatékony kezelés a műtét kuratív és a medián 5 éves túlélés 25% volt [1].
Sporadikus gyomorrák felmerülhet mentén két fő molekuláris útvonalakat: az egyik magában foglalja a bruttó kromoszomális változtatás több vesztesége és nyeresége nagy kromoszóma régiók a második jellemzi elterjedt szomatikus változások egyszerű ismétlődő genomiális szekvenciákat (mikroszatellitek), ennek eredményeként a hibás DNS-mismatch repair összetett. Ez utóbbi határozza mikroszatellit instabil daganatok (MSI), képviselik mintegy 15% -a az összes gyomor daganatok és társított kedvezőbb a prognózisa, nagyobb méretű, a női nem, idős kor, kevesebb nyirokcsomó érintettség, a bél Szövettípus és antrális helyen [2 ]. Gyakori elváltozások talált járó MSI promóter metilációs a PMS1- katalógusa [3] és mutációi TGFBR2, IGFR2 katalógusa és a Bax katalógusa [4]. Katalógusa Microsatellite stabil (MSS) gyomor daganatok mutatnak egy sor különböző elváltozások: több proto-onkogének, beleértve a MET
, FGFR2
és az ErbB2
, gyakran amplifikált [5], míg inaktiválását mindkét allél TP53 katalógusa elvesztése által heterozigótaság és a mutáció a leggyakoribb genetikai esemény kapcsolódó MSS fenotípussal [6]. Ezen túlmenően, elvesztése TP73, APC
, DCC
, FHIT
és TFF1
is gyakran kimutatható [5, 7].
PIK3CA
egy olyan gén, amely kódolja a p110 -alfa alegysége foszfoinozitid-3-kináz (PI3K). Nemrégiben egy kulcsfontosságú szerepet, mint onkogén van kialakulóban a PIK3CA katalógusa, mivel ez egyike a gének leggyakrabban sújtott szomatikus mutációk többféle humán rák [8, 9]. PI3K része egy család Ser-Thr-kinázok, hogy kölcsönhatásba lép a foszfatidilinozitol-biszfoszfát (4,5-PIP2) előállítani a foszfatidil-inozitol-trifoszfát (3,4,5-PIP3), egy második messenger több funkciót. PIP3 főleg megköti a plekstrine homológia (PH) doménjét a célbavett molekulák száma, és ahhoz vezet, hogy azok aktiválási keresztül sejtmembráncélzó vagy modulálása tevékenységüket. Az egyik legjobban jellemzett célokat PI3K lipid termékek a protein-kináz-Akt. PI3K /Akt aktiváció kimutatták, hogy részt vesz a szabályozásában számos celluláris funkciókat, mint például a sejtek túlélését, a sejtek növekedését és az angiogenezis stimuláció, az apoptózis gátlása, fordítási számos protein és ennek következtében, a rák kialakulásában [10, 11].
a húsz exonokat alkotó a PIK3CA
gén több, mint 75% -a a mutációk találhatók két hot-spot található exonok a 9. és 20, ami kódolja a spirális és kináz domének, illetve [8]. Expression of a leggyakoribb variánsok (E542K, E545K és H1047R) van társítva fokozott lipid-kináz-aktivitást és az onkogén mind sejt coltures és in vivo [12, 13]. Érintő mutációk a két hot-spot nemrégiben kimutatták, hogy funkcionálisan különböző [14] és azok aránya mutáció is gyakran számoltak kapcsolódó specifikus rákokban vagy adott beteg jellemzői [15, 16].
Ebben a vizsgálatban elemeztük 264 gyomor rák jelenlétére mutációk az exonokat 9. és 20. révén direkt szekvenálással, és korrelál a jelenléte mutációk klinikai-patológiai jellemzői, beleértve az MSI fenotípus. Ezen kívül, mint a prevalenciája mutációk előforduló két exon más vizsgáló elsődleges mintákat az emberi rák. Katalógusa Módszerek katalógusa Betegek és minták
A vizsgálatban 264 egymást követő esetben előrehaladott gyomorrák betegektől nyert akiknél műtéti beavatkozás 1989 és 2003 közötti, a University of Verona. Minden beteget kezeltek a radikális sebészi eltávolítás reszekciós szél szabadon mikroszkopikus betegség, és nem kap pre- vagy posztoperatív kemo- vagy sugárterápia. A szövettani osztályozás szerint Laurén és az egységes 1997 TNM rendszer gyomorrák használták patológiai stádium. A klinikai patológiai jellemzői a sorozat az 1. táblázat tartalmazza E tanulmányt ismertették, áttekintette és jóváhagyta a helyi etikai bizottság a veronai kórházak Concern tartalmazza alkalmazott minták ezt az elemzést. Tumor vettünk tájékozott beleegyezést a insititutions hogy amennyiben a materials.Table 1 Klinikum 264 esetben gyomorrák elemeztük mutációk PI3KCA. Katalógusa paraméter Matton Kategóriák
Frequency
nemek katalógusa F Matton 89 (33,7%) hotelben M
175 (66,3%) hotelben Kor
átlag (sD) Matton 67,4 (11,2) hotelben Lauren katalógusa Bél Matton 170 (65,4%) hotelben Vegyes Matton 27 (10,4%)
diffúz Matton 63 (24,2%) hotelben pT katalógusa 2 Matton 99 (37,4%) hotelben 3 Matton 129 (48,7%)
4 Matton 36 (13,6%) hotelben pN katalógusa 0 Matton 53 (20,2%) hotelben 1 Matton 100 (38,0%)
2 Matton 80 (30,4%) hotelben 3 Matton 30 (11,4%) hotelben pM
0 Matton 215 (87,4%) hotelben 1 Matton 31 (12,6%) hotelben tumor hely katalógusa Antrum Matton 107 (40,5%) hotelben Body Matton 72 (27,3%) hotelben A szemfenéki
69 (26,1%) hotelben Linitis Matton 12 (4,5%) hotelben Gyomor csonkja Matton 4 (1.5%) hotelben MSI katalógusa MSI Matton 39 (14,8%) hotelben MSS Matton 225 (85,2%) hotelben mutáció analízise katalógusa normális és a tumoros DNS-t kivonjuk kézzel mikrometszett paraffinba ágyazott szövetek leírtak [17]. Mononukleotid mikroszatellitek BAT25
és BAT26
(található intronokat a MSH2
és a KIT
gének esetében) vizsgáltunk PCR-amplifikációval, fluoreszcens festékkel jelölt primerek leírt [18]. PCR-amplifikáció és szekvenálása PIK3CA katalógusa exonok 9 és 20 végeztek leírtak [19], az alábbi primerek használatával Exon9_Forward: GGGAAAAATATGACAAAGAAAGC; Exon9_Reverse: CTGAGATCAGCCAAATTCAGTT; Exon9_Sequencing: TAGCTAGAGACAATGAATTAAGGGAAA-3; Exon20_Forward: CTCAATGATGCTTGGCTCTG; Exon20_Reverse: TGGAATCCAGAGTGAGCTTTC; Exon20_Sequencing: TTGATGACATTGCATACATTCG. Katalógusa Sequence különbségek az NCBI referencia szekvencia azonosítottunk manuális ellenőrzés igazított elektroferogramokon segíti a mutációs Surveyor szoftvercsomag (SoftGenetics, State College, PA). Katalógusa meta-analízis katalógusa Vizsgálni minta PIK3CA katalógusa mutációk más vizsgálatok bevonásával gyomor, valamint más ráktípusok, elemeztük a prevalenciája PIK3CA katalógusa mutációk lévő adatok az irodalomban és /vagy a kozmikus adatbázis [20]. A végrehajtott lépések keresni, válasszuk a papírokat, és adatokat gyűjt részletezzük További Fájl 1. A teljes listát a hivatkozások szerepelnek vizsgálatok a Kiegészítő fájl 2. katalógusa Statisztikai analízis katalógusa A meta-analízis, egyesíteni becsült előfordulási, előfordulási aránya és konfidencia intervallumok számításánál a rögzített hatások Poisson regresszió, korrigálva az esetek száma vizsgálunk tanulmány. Prevalencia és konfidencia egységes vizsgálatok segítségével értékeltük Clopper és Pearson módszer [21]. Korreláció a jelenléte a H1047R mutáció klinikai-patológiai jellemzői, p-értékeket és a konfidencia intervallumok értékeltük útján logisztikus regressziós analízis. Összefüggést túlélést útján értékelik log-rank teszt. Cox többváltozós regressziós kiválasztottunk a legtöbb információt változók közül a modellek szerepelnek mutációs státusz, egy "előre", lépésenként. A p-érték kisebb, mint 0,05 értéket tekintettük szignifikánsnak. Az összes számítás és illusztrációk az R statisztikai szoftvercsomagot használtuk [22]. Katalógusa Eredmények
Elemeztük a szekvenciák exon 9 és 20, a PIK3CA katalógusa gén 264 előrehaladott gyomorrák. A lista és gyakorisága mutációk talált táblázatban részletezzük 2. összesen 42 esetben (15,9%; 95% CI 11,7% - 20,9%) hordozott legalább egy mutációt a régiókban elemezték. Minden mutáció heterozigóta volt missense egyetlen bázis helyettesítések. A leggyakoribb mutáció H1047R előforduló aktív helyén a kinasic domén exon 20 és 62% -át teszi az összes mutáció. A második leggyakoribb mutáció volt Q546K, amely magában foglalja egy aminosav változást a helikáz dómén exon-9, és a jelentése 9,5% az összes mutáció found.Table 2 gyakorisága PI3KCA mutációk találhatók 264 gyomor rák, a mutáció típusát.
katalógusa mutáció Matton Átlag frekvencia katalógusa (MSI csak) Matton Százalék /összes esetek katalógusa
százalékos /mutált esetben Matton Exon 9 katalógusa E542K Matton 2

• Kifejezések és klinikai significances c-MET, p-MET és E2F-1 humán gyomor carcinoma
• Szóbeli fekély, mint kizárólagos jele gyomorrák: beszámoló egy ritka case