Algunos casos de Parkinson son causados directamente por mutaciones genéticas, pero estos casos son raros. Aproximadamente el 80 por ciento de los casos no tienen una causa conocida, y aunque hay algunos genes que pueden aumentar ligeramente el riesgo de que una persona desarrolle la enfermedad, los impactos biológicos de estos genes siguen sin estar claros.
"Este estudio ofrece un enfoque novedoso para comprender la mayoría de los casos de Parkinson, "dijo Bin Zhang, Doctor, Profesor de Genética y Ciencias Genómicas en el Instituto Icahn de Ciencia de Datos y Tecnología Genómica y Director del Centro Mount Sinai para Modelado de Enfermedades Transformativas en la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai. "La estrategia no solo revela nuevos impulsores, pero también aclara el contexto funcional de los genes conocidos del factor de riesgo de la enfermedad de Parkinson ".
El Dr. Zhang y su equipo desarrollaron originalmente el método MGNA para investigar los mecanismos moleculares de la enfermedad de Alzheimer. Dado que ese estudio se publicó hace unos seis años, han mejorado significativamente la técnica gracias a la financiación de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) / Instituto Nacional sobre el Envejecimiento (NIA) Accelerating Medicines Partnership - Enfermedad de Alzheimer (https:/
Este enfoque de análisis de redes multiescala es una forma poderosa de diseccionar los mecanismos moleculares de enfermedades complejas como el Alzheimer. Es emocionante ver que AMP-AD puede proporcionar nuevos conocimientos mecánicos sobre la enfermedad de Parkinson que podrían conducir a nuevas oportunidades terapéuticas ".
Suzana Petanceska, Doctor, director de programa del programa AMP-AD Target Discovery en la NIA, que co-financió el estudio
Desafortunadamente, No existen conjuntos de datos de expresión génica basados en un número suficientemente grande de muestras de cerebro informativas de pacientes de Parkinson para que el poderoso MGNA sea eficaz. En lugar de, los investigadores combinaron datos de ocho estudios diferentes que incluían análisis post mortem de la sustancia negra, la parte del cerebro más afectada por la enfermedad de Parkinson. Esto le dio al equipo un conjunto de datos más grande de un total de 83 pacientes, que luego compararon con 70 controles que no tenían Parkinson.
Aplicar MGNA al conjunto de datos combinados, los científicos identificaron una serie de reguladores clave de las redes de genes que nunca antes se habían asociado con la enfermedad.
Próximo, se asociaron con Zhenyu Yue, Doctor, Catedrático de Neurología y Neurociencia en la Facultad de Medicina Icahn y Director de Investigación Básica y Traslacional en Trastornos del Movimiento, cuyo trabajo cuenta con el apoyo de los Centros de Excelencia Udall de NIH para la Investigación de la Enfermedad de Parkinson, para validar experimentalmente los hallazgos en ratones. Eligieron probar los efectos de STMN2, un gen que el análisis identificó como un regulador clave de la red molecular del Parkinson. El gen normalmente se expresa en neuronas que producen dopamina, un neurotransmisor que se agota en la sustancia negra de los pacientes de Parkinson.
Para probar su influencia en la enfermedad de Parkinson, El Dr. Yue y su equipo derribaron el gen STMN2 en la sustancia negra de los ratones. La secuenciación de ARN mostró que la reducción de STMN2 condujo a la regulación positiva de nueve genes que previamente se habían asociado con la enfermedad. Los ratones desarrollaron patologías parecidas al Parkinson, como la degeneración de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra y un aumento en la concentración del tóxico, proteína α-sinucleína modificada, ambos se consideran características distintivas de la enfermedad. Adicionalmente, los ratones lucharon con tareas motoras como mantener el equilibrio en una barra, indicativo de la interrupción de su control de la función motora.
A pesar de que el equipo pudo crear un tamaño de muestra lo suficientemente grande para aplicar el análisis de red multiescala, los investigadores enfatizaron que 83 pacientes todavía es un número relativamente pequeño y los resultados deben validarse en estudios más grandes. Todavía, "El trabajo abre una nueva vía para estudiar la enfermedad, ", dijo el Dr. Yue." Los nuevos genes que identificamos sugieren que las nuevas vías deben considerarse como objetivos potenciales para el desarrollo de fármacos, particularmente para los casos idiopáticos de Parkinson ".
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