fundador mutaciones BRCA1 no contribuyen al aumento del riesgo de cáncer gástrico en el BRCA1 population

polaco mutaciones fundadoras no contribuyen al aumento del riesgo de cáncer gástrico en la población polaca
Resumen Antecedentes

cáncer gástrico (CG) es parte del espectro de enfermedades relacionadas con el BRCA1 y BRCA2

mutaciones que aumentan el riesgo de cáncer de mama y de ovario. Los datos sugieren un aumento del riesgo de desarrollar GC entre los genes BRCA1 y BRCA2

portadores de la mutación se basan casi exclusivamente en los estudios indirectos. El objetivo fue evaluar en un estudio directo si existe una relación entre GC y seleccionado los genes BRCA1 y BRCA2 recurrente

mutaciones en la población polaca.
Métodos
Trescientos diecisiete pacientes GC (193 varones y 124 mujeres, edad media 59,5 ± 12,8) y diagnosticados en el Departamento de Gastroenterología de la Universidad médica de Pomerania se incluyeron en este estudio retrospectivo. Todos los pacientes fueron genotipados para 3 BRCA1
mutaciones fundadoras polacas (5382insC, C61G y 4153delA), así como por 9 mutaciones recurrentes conocidos en BRCA1 y BRCA2

genes. La genotipificación se realizó utilizando la reacción específica de alelo de oligonucleótidos cadena de la polimerasa (ASA-PCR) para 4153delA y 5382insC, restricción de longitud de fragmentos polimórficos (PCR-RFLP) para C61G y TaqMan PCR en tiempo real para 185delAG, 3819del5, 3875del4, 5370C > T, 886delGT, 4075delGT, 5467insT, 6174delT y 8138del5.
Resultados Estar entre las mutaciones BRCA1 fundador probados uno
mutación 5382insC se detectó en dos de 317 (0,63%) casos de CG. Una comparación de la frecuencia de BRCA1 detectado
fundador mutaciones en pacientes GC para describió previamente 4570 controles polacas (0,63% vs. 0,48%) no indica un mayor riesgo de GC en los portadores de la mutación (OR = 1,3, IC 95% 0,3 -5.6, p = 0,71
). Una comparación de la frecuencia de los casos masculinos GC y controles de sexo masculino (1,0% vs. 0,43%, OR = 1,5, IC 95% 0,3-6,4, p = 0,61
) permitió formular la misma conclusión que no hay mayor riesgo de GC para los hombres. Ninguno de los 9 recurrente BRCA1 y BRCA2

mutaciones se ha detectado en pacientes con cáncer gástrico probadas.
Conclusión Francia El presente estudio indica que el fundador BRCA1
mutaciones reportadas en pacientes con cáncer de mama polaca /ováricos no contribuyen a incrementar el riesgo de CG. Los nueve a prueba BRCA1 y BRCA recurrente
página 2 mutaciones no se detectaron en pacientes con cáncer gástrico que puede sugiere que son poco frecuentes en pacientes con cáncer gástrico en la población polaca. Los análisis posteriores, incluyendo la secuenciación de las secuencias completas de los genes BRCA1 y BRCA2

genes, son necesarios para determinar en última instancia, el papel de estos dos genes en GC en Polonia.
Introducción
A pesar de los avances en las modalidades de diagnóstico, gástrico cáncer (GC) sigue siendo un reto para la medicina. A escala mundial más de 700.000 personas mueren cada año de GC [1]. Helicobacter pylori
es un carcinógeno de clase 1 que se considera siempre un importante factor de riesgo asociado con la GC, pero todavía no está claro por qué los individuos más infectados nunca llegan a desarrollar este tipo de cáncer. Por lo tanto, una predisposición genética ha postulado y aproximadamente el 5% de la carga total de GC está asociado con mutaciones de línea germinal en genes hereditarios causando una predisposición dominante muy penetrantes, autosómico [2]. Una de las pocas mutaciones conocidas que predispone al desarrollo de cáncer gástrico difuso en pacientes jóvenes es el CDH1
mutación genética [3, 4]. Sin embargo, un estudio ha demostrado que el gen CDH1
mutación no está presente en las familias polacas que cumplen los criterios difusos hereditaria del cáncer gástrico (CGDH) [5]. Recientemente, se ha demostrado que las mutaciones fundadoras en CHEK2
gen están asociadas con un mayor riesgo de CG en pacientes polacas. Sin embargo, el riesgo observado fue bajo (OR = 1,6, p = 0,004) y preocupado sólo el 8,7% de 658 pacientes con cáncer gástrico sin igual para la edad o antecedentes familiares [6]. El papel de otros genes, en particular, los genes supresores tumorales que ayudan a reparar el ADN dañado y que garanticen la estabilidad del material genético celular, no está claro. Aunque las mutaciones en la línea germinal del gen supresor tumoral BRCA1 y BRCA2

genes están asociados con un alto riesgo de cáncer de mama y de ovario, sin embargo, también se han mostrado correlación con otros tipos de cáncer, incluyendo el cáncer gástrico. Existen varios estudios que han investigado el papel de los genes BRCA1 /2
gen en el cáncer gástrico en diferentes poblaciones. En un estudio israelí, BRCA2 seleccionada
se encontraron mutaciones en el 5,7% de 35 pacientes GC [7]. Otros informes son principalmente estudios indirectos y basados ​​en la familia, en la que se analizó el riesgo de cáncer gástrico sobre la base del número observado y esperado o la incidencia de GC /2 en
portadores de mutaciones BRCA1 o sus familiares [8-13] . Friedenson [14] ha resumido estos informes, el análisis de datos de más de 30 estudios epidemiológicos sobre la incidencia de que no sea el de mama o de ovario en los genes BRCA1 y BRCA2 portadores

de mutación y en grandes poblaciones elegibles para las pruebas de mutación. Se estima un riesgo elevado de cáncer de estómago con RR = 1,69 (1,21 a 2,38), así como otros tipos de cáncer, incluyendo el cáncer de próstata páncreas, colon y. La mayoría de los análisis publicados sobre la correlación entre los genes BRCA1 y BRCA2

mutaciones y GC son indirectos y se basa en la observación de la incidencia de GC en las familias con mutación detectada, pero no muestran la prevalencia de BRCA1 /2
mutaciones en pacientes con cáncer gástrico diagnosticado. La distribución de los genes BRCA1 y BRCA2

mutaciones en la población europea es variada y se caracteriza por la homogeneidad o heterogeneidad genética de una población en particular [15]. Górski et al. [16] En un estudio de 66 mama familiar /pacientes con cáncer de ovario reportaron 35 familias con mutaciones detectadas, entre ellos 29 (82,9%) siendo tres mutaciones fundadoras de BRCA1 gratis (C61G, 4153delA, 5382insC). Otros estudios confirmaron alta contribución significativa estadísticamente de tres fundadores BRCA1
mutaciones en pacientes polacas de mama /ovario cáncer [17-21]. La contribución de estas mutaciones también se investigó en otros tipos de cáncer. Cybulski et al. [22] analizaron BRCA1
mutaciones (C61G, 4153delA, 5382insC) en un gran grupo de 1793 pacientes con cáncer de próstata y 4570 controles de la población y se encontró una asociación de C61G, 4153delA pero no 5382insC con un mayor riesgo de cáncer de próstata (OR = 3,6, p = 0,045). En otro estudio polaco, tres BRCA1
mutaciones fundadoras fueron analizados en un grupo de 2.398 pacientes con cáncer colorrectal, pero no estaban asociados con el riesgo de cáncer en general [23]. Sin embargo, se encontró que se correlaciona con la historia familiar y la edad más joven al momento del diagnóstico. Aparte de las mutaciones fundadoras en pacientes con cáncer de Polonia, varios otros genes BRCA1 recurrente gratis (185delAG, 3819del5, 3875del4, 5370C > T) y BRCA2 gratis (886delGT,,,, 8138del5 6174delT 4075delGT 5467insT) se detectaron mutaciones [17- 21, 24].
Como resultado de la contribución del fundador demostrado BRCA1
mutaciones en polaco mama /ovario y otros tipos de cáncer, parece razonable para investigar su papel en los casos de cáncer gástrico. El propósito de este estudio fue determinar la prevalencia de los tres fundadores BRCA1
mutaciones en pacientes no seleccionados GC. Además, los autores analizaron nueve BRCA1 /BRCA2 recurrente
mutaciones en los casos de GC.
Pacientes y métodos Pacientes

Trescientos diecisiete pacientes diagnosticados entre enero de 1999 y diciembre de 2007 en el Departamento de Gastroenterología, Pomerania Universidad de Medicina, Szczecin, Polonia, con estudio histopatológico confirmó GC, se incluyeron en este análisis retrospectivo. Las características basales de los pacientes GC incluidos en el estudio se muestran en la (Tabla 1). La edad media de los 317 casos (193 hombres y 124 mujeres) fue de 59,5 ± 12,8 años (rango 23-89 años). De los 292 pacientes con antecedentes familiares conocidos, 156 (53,4%) tenían cáncer en familiares de primer o segundo grado y, de éstos, 32 (20,5%) tenían cáncer de mama o de ovario, 60 (38,5%) tenían cáncer gástrico en parientes cercanos y 8 tenían tanto el cáncer de mama /ovario y cáncer gástrico en un familiar cercano. tipos histológicos fueron clasificados de acuerdo a la clasificación de Lauren [25]. la localización del tumor fue clasificado como proximal (cardias y fondo de ojo) u otro (cuerpo, parte del píloro, la totalidad del estómago). GC precoz se define como un cáncer invasor que invade no más profundamente que la submucosa, con independencia de los ganglios linfáticos metastasis.Table 1 Las características clínico-patológicas de los pacientes GC
Característica
Total (n) guía empresas n (%) guía empresas Sexo Masculino

193
60,9
Mujer
124
39,1
Totala
317
Agea (año)
59,5 ± 12,8
FHC
Sin
136
42,9
Sí
156
49,2
Missing
25
7.9
total
317
Locationb
proximal
70
22.1 en otras Ubicación y 247
77,9
total
317
Histología
Intestinal
142
44.8
Diffuse
106
33.4
Mixed
45
14.2
Missing
24
7.6
Total
317
En escenario
temprana
48
15.1
avanzada
223
70,4
Missing
46
14,5
total
317
aDatos son expresado como media ± desviación estándar de ubicación bTumor
duración de los síntomas DS se analizó previamente los antecedentes familiares de cáncer de FHC
Controles
Un grupo de control para todos los casos de cáncer de GC y constaba de 4570 personas, incluidos 2.000 niños nacidos a partir de nueve hospitales en toda Polonia, 1570 adultos seleccionados de médicos de familia y 1.000 individuos de Szczecin que presentaron la sangre para la prueba de paternidad [22, 23].
Un grupo de control de casos masculinos GC consistieron en 3956 los hombres libres de cáncer previamente analizada incluyendo 603 hombres seleccionados de medicina familiar situado en Szczecin, 1008 hombres eran parte de un estudio basado en la población para identificar el cáncer familiar, 1301 hombres a la edad de más de 45 años y PSA (antígeno prostático específico) nivel por debajo de 4.0 mg /L de seleccionados al azar de una base de datos de un los hombres de estudio basados ​​en la población y el 1044 que participaron en un programa de cribado de población colonoscopia [26].
Genotipado
Cada paciente implicado que el estudio fue informado acerca de la finalidad y los métodos del estudio y proporcionó una declaración de consentimiento informado por escrito que fue revisado por nuestro Comité de Ética Institucional. ADN de cada paciente fue aislado de leucocitos de sangre periférica. BRCA1 y BRCA2

análisis de mutaciones se llevó a cabo en el Centro Internacional de Cáncer Hereditario del Departamento de Genética y Patología, Universidad de Medicina de Pomerania. Todos los 317 pacientes fueron genotipo para determinar la presencia de tres mutaciones en BRCA1 fundador gratis (4153delA (c.4035delA); 5382insC (c.5266dupC); C61G (c.181 T > G) y, además, nueve recurrente: cuarto en BRCA1 gratis (185delAG (c.68_69delAG); 3819del5 (c.3700_3704del5); 3875del4 (c.3756_3759delGTCT); 5370C > T (c.5251C > T)) y cinco en BRCA2 (886delGT (c.658_659delGT); 4075delGT (c.3847_3848delGT); 5467insT (c.5239_5240insT); 6174delT (c.5946delT); 8138del5 (c.7913_7917del5)) como se informó anteriormente en las mujeres polacas con cáncer de mama y /o cáncer de ovario [17-21, 24] El genotipado. de tres
mutaciones BRCA1 fundador se ha realizado mediante la reacción específica de alelo oligonucleótido cadena de la polimerasa (ASA-PCR) (por 4153delA y 5382insC) y la longitud de los fragmentos de restricción polimórficos (RFLP-PCR) (por C16G), como se describe anteriormente [16] . Los nueve BRCA1 recurrente /BRCA2 gratis (185delAG, 3819del5, 3875del4, 5370C > T, 886delGT, 4075delGT, 5467insT, 6174delT, 8138del5) mutaciones se genotipo utilizando TaqMan PCR en tiempo real (Applied Biosystems /Life Technologies, Carlsbad, CA, el Roche LightCycler 480). Para el análisis de cada mutación, los autores utilizaron positivo, negativo, así como controles sin plantilla. La frecuencia de BRCA1
fundador mutaciones detectadas en pacientes GC se comparó con un grupo control. La odds ratio (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) se calcularon a partir de tablas de 2 por 2.
: Resultados de la Todos los pacientes fueron genotipo para el fundador y 3, además, 9 mutaciones recurrentes. Fuera de todos los genes BRCA1 /BRCA2 probado
mutaciones solamente uno, fundador BRCA1 gratis (5382insC), se detectó en dos (0,63%) de los 317 pacientes y en el 1% de un grupo masculino. Ambos casos de BRCA1
portadores de mutaciones eran hombres (56 y 47 años de edad) y los dos tenían intestinal, el cáncer gástrico avanzado se encuentra en el cuerpo. En un caso, hubo una historia familiar negativa de cualquier tipo de cáncer; en el segundo caso, la historia familiar de cáncer era desconocido.
Se detectó una mutación BRCA1
tres fundador (C61G, 4153delA, 5382insC) en el 22 de 4570 (0,48%) controles [22, 23]. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre ambos casos y el grupo de control al comparar los pacientes GC con los controles (0,63% frente a 0,48%, OR = 1,3; IC del 95%: 0,3 a 5,6, p = 0,71
). Al comparar los 2 casos de CG que llevan BRCA1
mutación (5382insC) con el 17 de 4570 individuos portadores de BRCA1 gratis (5382insC) mutación en la población control, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos (0,63% frente a 0,37%, OR = 1,7; IC del 95%: 0,4 a 7,4, p = 0,48
). Dado que los dos casos que llevan los genes BRCA1
mutación implicada sujetos masculinos, los autores compararon un grupo de machos de GC 3956 controles masculinos descrito anteriormente lleva tres fundador 17 (C61G, 4153delA, 5382insC) mutaciones que incluyen mutaciones BRCA1 [13 gratis (5382insC) ,,,0],26]. Una comparación de los dos grupos: casos y controles no mostraron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos (1,0% frente a 0,43%, OR = 1,5, IC 95% 0,3-6,4, p = 0,61
). Del mismo modo, al comparar los casos masculinos GC y controles machos que llevan solamente BRCA1
(5382insC) mutación no hubo diferencias estadísticamente entre los dos grupos (1,0% frente a 0,33%, OR = 1,9, IC 95% 0,4 a 8,6, p = 0,39
).
Discusión
Nuestros datos muestran que 3 probado BRCA1 fundador
mutaciones no están asociados con el cáncer gástrico. El resultado de la comparación de los pacientes de GC con los controles no es estadísticamente significativa (OR = 1,3, IC 95% 0,3 a 5,6, p = 0,71
). El BRCA1 gratis (5382insC) se detectó en dos (0,63%) de 317 pacientes con cáncer gástrico. Al comparar la prevalencia de los genes BRCA1 (5382insC) en los casos y los controles de GC, los resultados todavía no eran estadísticamente significativa (OR = 1,7; IC del 95%: 0,4 a 7,4; p = 0,48
): perfil Debe subrayarse. que sólo uno BRCA1
(5382insC) mutación se encontró en el grupo de cáncer gástrico. En contraste con los datos actuales, Cybulski et al. [22], que probó los mismos 3 fundador mutaciones en BRCA1
, llegó a la conclusión de que los genes BRCA1 gratis (5382insC) mutación es poco probable que sean patógenas para el cáncer de próstata, pero el aumento del riesgo se asoció con los otros dos BRCA1 fundador
mutaciones (4153delA y C61G). Del mismo modo, Suchy et al. [23] hizo un intento por establecer el papel de la misma BRCA1 gratis (C61G, 4153delA, 5382insC) fundador mutaciones en el cáncer colorrectal. Curiosamente, los datos obtenidos no mostraron un mayor riesgo de cáncer colorrectal en los portadores de las mutaciones analizadas (OR = 0,8; p = 0,8
): perfil En el estudio actual, tanto en el BRCA1
portadores de la mutación. (1%) eran varones de cada 193 casos masculinos. Especulando que tal vez un aumento del riesgo es relacionada con el género, el grupo de pacientes masculinos GC se comparó con los controles masculinos. Los datos obtenidos no confirmaron esa relación (OR = 1,5; IC del 95%: 0,3 a 6,4; p = 0,61
). Los hombres con mutaciones BRCA1 no estaban en un mayor riesgo de cáncer gástrico. Del mismo modo, la falta de portadores de los nueve genes BRCA1 y BRCA2 mutación recurrente en los casos probados GC fue sorprendente a la luz del hecho de que hay varios estudios, lo que indica que el BRCA1
/BRCA2 portadores de mutaciones
para estar en una aumento del riesgo de GC y que se basa en la investigación indirecta que implica principalmente los estudios basados ​​en la familia seno y de ovario /. El cáncer de mama Vinculación Consorcio [8] informó de un aumento del riesgo de GC en BRCA2
familias (RR = 2,59; IC del 95% 1,46 a 4,61) que fue mayor en los portadores < 65 años de edad que en los portadores de mayor edad. Moran et al. [13] informó de un aumento significativo del riesgo (RR = 2,4; IC del 95% 1.2 a 4.3) de BRCA1
portadores desarrollo del cáncer de GC en una muestra de 268 BRCA1 BRCA2
y 222
familias. También encontraron un riesgo estadísticamente significativo de GC en BRCA2
portadores de la mutación (RR = 2,7; IC 95% 1.3 a 4.8) [13]. Sobre la base de los datos disponibles para las familias elegibles para BRCA1
/BRCA2
pruebas en el registro de cáncer de Suecia, Bermejo y Hemminiki [12] encontró que la GC antes de la edad de 70 años fue dos veces más frecuente (RR 2,04; IC del 95%: 1,14 -3,12) en familias con cáncer de mama y de ovario que en la población general. Entre las muchas publicaciones sobre este tema también existen aquellos que evaluó el riesgo de ser mucho más alto. Brose et al. [11], en un estudio basado en el análisis de la clínica 483 BRCA1
portadores de mutaciones en 147 familias, que se estima el riesgo de por vida ajustada por edad acumulada de GC como más de 5 (5,5%; IC del 95%: 03.04 a 07.05). autores canadienses compararon 694 casos incidentes de cáncer de ovario con los más comúnmente reportado BRCA1 o BRCA2

mutaciones identificadas en 60 pacientes (entre ellos los mismos que en nuestro estudio actual: 185delAG, 4075delGT, 6174delT) de 4378 familiares de los casos que no llevó a una mutación y estima que el riesgo relativo de GC en los portadores de mutaciones o los familiares de los casos era comparable al autor anteriormente citado (RR = 6,2; IC del 95% 2-19) [10]. El mismo autor analiza los casos de cáncer de ovario 1171 inigualables e investigó la presencia de
seleccionado BRCA1 y BRCA2 mutaciones
y, sobre la base de sus datos, mostró que el riesgo relativo de desarrollar cáncer de estómago en los portadores de mutaciones BRCA1 fue de 4,8 ( IC del 95%: 1,5-15) [27].
La correlación entre las mutaciones del gen BRCA2
y cáncer gástrico se ha investigado en el análisis mutacional directo en un grupo israelí. Figer et al. [7] encontró dos (5,7%) 6174delT BRCA2
portadores de la mutación entre los 35 casos de CG. Se estima que en los individuos judíos mutaciones en línea germinal BRCA2
parecen contribuir a la susceptibilidad genética a padecer cáncer gástrico. En nuestro estudio, los autores no detectaron mutaciones del gen BRCA2 en pacientes con cáncer gástrico. Sin embargo, al considerar estos resultados se debe tener en cuenta que: 1) la población judía Ashkenazi tiene una mayor prevalencia de BRCA1 y BRCA2 perjudiciales

mutaciones en comparación con la población mundial; 2) sólo se analizaron 35 casos de CG.
Datos similares sobre la posible asociación entre la GC y los genes BRCA1 y BRCA2

mutaciones fueron recogidos en Polonia. En nuestro estudio anterior, de un grupo de 34 mujeres con cáncer de ovario y una historia familiar de cáncer gástrico y 75 mujeres con cáncer de ovario y una historia familiar de cáncer de ovario, pero no el cáncer de estómago se compararon de acuerdo con la presencia de mutaciones [BRCA2
,,,0],28]. Se encontró que casi el 24% de los casos cuyos familiares tenido cáncer de estómago llevado a una mutación BRCA2
frente al 4% y sin cáncer de estómago en la historia de la familia [28]. Los resultados de este estudio corroboraron el concepto de que el cáncer de estómago es parte del espectro de enfermedades asociadas con BRCA2
mutaciones. En otro informe, Jakubowska et al. [29] Las mutaciones BRCA2 genes identificados gratis (tres desplazamientos del marco y tres variantes de secuencia) en 29 familias polacas con una agregación de al menos un pecho femenino y uno masculino cáncer de estómago y se observaron diferencias significativas entre la incidencia de mutaciones BRCA2 en
los /las familias con cáncer de estómago de pecho masculino cuando este grupo se comparó con las familias de mama /ovario cáncer (p Restaurant < 0,025). Estos datos soportado un informe anterior que BRCA2
es probable que sea la base molecular del cáncer de estómago. A pesar del riesgo evaluado de cáncer gástrico en 2
portadoras de BRCA1 /mutaciones en las familias con un agregado de mama /ovario y cáncer gástrico en el estudio actual, ninguno de nuestros casos de CG 32 con una historia familiar positiva en familiares de primer o segundo grado de cáncer de ovario o de mama fueron BRCA1 o BRCA2

portadores de la mutación. Por otra parte, de cuatro mujeres que tenían cáncer de mama o de ovario en lugar de GC, ninguno fue portadores de la mutación, que es incompatible con los datos polacas el de mama y de ovario.
Teniendo en cuenta el amplio cuerpo de literatura que evalúa el aumento del riesgo de desarrollar GC en el gen BRCA1
/BRCA2
portadores de la mutación, parece que tal relación es indiscutible. Sin embargo, hay informes de que no son compatibles con esta relación. Thompson et al. [30] analizaron una cohorte de 11.847 individuos de 699 familias segregar una mutación BRCA1
mutación y no podían hacer un caso convincente para un riesgo significativamente mayor de GC asociado a BRCA1
mutación genética que es consistente con los resultados de nuestro estudio .
conclusión
En conclusión, los datos actuales sobre la población polaca de plomo a la conclusión de que BRCA1
mutaciones fundadoras no contribuyen al aumento del riesgo de cáncer gástrico. Los nueve a prueba BRCA1 y BRCA2 recurrente

mutaciones no se detectaron en pacientes con cáncer gástrico que puede sugiere que son poco frecuentes en pacientes con cáncer gástrico en la población polaca. La investigación adicional, incluyendo la secuenciación de las secuencias completas de los genes BRCA1 y BRCA2

genes, es necesario determinar en última instancia, su papel de estos dos genes en el cáncer gástrico en Polonia
abreviaciones
BRCA1:.
cáncer de mama susceptibilidad gen 1
BRCA2:
gen de susceptibilidad al cáncer de mama 2
CDH1:
cadherina gen 1

Declaraciones
Agradecimientos agradecemos
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de la competencia. Grupos de interés los autores declaran que no tienen ningún interés en competencia.
contribuciones de los autores
ml y AJ concibió la idea para el estudio. Ml, AJ, TS, AB y JL contribuido al diseño de la investigación. KK-B y KK llevado a cabo el análisis de la mutación. ML escribió el manuscrito. Ml, AJ, AB, TS estuvieron involucrados en la recolección de datos. Todos los autores leído y aprobado la versión final del manuscrito.

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