Effets du glucose-dépendants insulinotrope polypeptide sur la vidange gastrique, la glycémie et l'insulinémie au cours de maladie grave: une étude prospective, en double aveugle, randomisée, croisée

Effets du glucose-dépendante insulinotrope polypeptide sur la vidange gastrique, la glycémie et l'insulinémie au cours de maladie grave: une étude prospective, en double aveugle, étude croisée randomisée
insuline Résumé Introduction est utilisé pour traiter l'hyperglycémie chez les patients gravement malades, mais peut provoquer une hypoglycémie, qui est associée à de moins bons résultats. En matière de santé insulinotrope dépendant du glucose polypeptide (GIP) est un peptide hypoglycémiant puissant qui ne provoque pas d'hypoglycémie. Les objectifs de cette étude étaient de déterminer les effets de la perfusion exogène GEP sur les concentrations de glucose dans le sang, l'absorption du glucose, l'insulinémie et la vidange gastrique chez les patients gravement malades sans diabète connu.
Méthodes
Un total de 20 patients ventilés (âge médian 61 (intervalle: 22 à 79) ans, APACHE II 21,5 (17 à 26), l'IMC 28 (21 à 40) kg /m 2) sans diabète connus ont été étudiés sur deux jours consécutifs dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, cross-over de la mode. LGI intraveineuse (4 pmol /kg /min) ou un placebo (solution saline à 0,9%) a été perfusée entre T = -60 à 300 minutes. T0, 100 ml de liquide nutritif (2 kcal /ml) contenant du 3-O-méthylglucose (3-OMG), 100 ug d'acide octanoïque et 20 MBq de Tc-99 m phytate de calcium, a été administrée par l'intermédiaire d'un tube nasogastrique. Le glucose sanguin et le sérum 3-OMG (un indice de l'absorption du glucose) ont été mesurées. vidange, insuline et de glucagon niveaux et les concentrations de plasma GEP gastrique ont également été mesurées
. Résultats
Bien que l'administration de la LGI concentrations de plasma a augmenté de GEP de trois à quatre fois (T = -60 23,9 (16,5 à 36,7) par rapport à T = 0 84,2 (65,3 à 111,1); P
< 0,001) et le glucagon plasmatique (IAUC 300 4217 (1.891 à 7.715) par rapport à 1232 (293-4545) pg /ml.300 minutes; P =
0,04), il n'y avait pas d'effets sur la glycémie postprandiale (AUC 300 2843 (2568-3338) par rapport à 2819 (2550-3497) mmol /L.300 minutes; P
= 0,86), la vidange gastrique (AUC 300 15611 (10993 à 18062) par rapport à 15660 (9694 à 22618)% .300 minutes; P
= 0,61), l'absorption du glucose (AUC 300 50,6 (22,3 à 74,2) par rapport à 64,3 (9,9 à 96,3) minutes mmol /L.300; P = 0,62
) ou de l'insuline plasmatique (AUC 300 3945 (de 2280 à 6731) par rapport à 3479 (2316-6081) mU /L.300 minutes; P
= 0,76) l'enregistrement de première instance de de. Conclusions
contrairement à sa profonde insulinotrope effet dans la santé, l'administration du GIP à des doses pharmacologiques ne semble pas affecter la glycémie, la vidange gastrique, l'absorption du glucose ou l'insulinémie dans le patient gravement malade.
australiens Nouvelle-Zélande essais cliniques Registre ACTRN12612000488 808. Enregistré le 3 mai 2012.
Présentation
Hyperglycémie se produit fréquemment dans le patient gravement malade, est exacerbée par l'alimentation, et est associée à des résultats négatifs [1,2]. Les résultats apparaissent particulièrement faible chez les patients sans diabète pré-existant, qui représente la majorité des patients gravement malades avec hyperglycémie [1,3-6]. Lorsque les concentrations de glucose dans le sang sont élevés, les lignes directrices actuelles recommandent l'insuline exogène administration, qui est associée à des risques importants d'hypoglycémie et les perturbations de la glycémie [4,7,8]. L'hypoglycémie et la variabilité glycémique peut être plus nocif que l'hyperglycémie [9-11]. En conséquence, pour les patients gravement malades hyperglycémiques qui ne sont pas connus pour avoir le diabète il y a une raison impérieuse de maintenir la glycémie dans une fourchette étroite qui ne provoque pas d'hypoglycémie et les limites de la glycémie variabilité [4,12].
L'effet incrétine fait référence à la plus grande insulinotrope réponse à une charge orale entérale /glucose par rapport à une charge intraveineuse de glucose. L'effet incrétine est représenté par les hormones incrétines, glucagon-like peptide-1 (GLP-1) et insulinotrope dépendant du glucose polypeptide (GIP), qui sont sécrétées par l'intestin grêle en réponse à des éléments nutritifs exposition [4]. Le GLP-1 stimule l'insuline et inhibe la sécrétion de glucagon [13]. LGI est également insulinotrope mais, au contraire, peut stimuler la sécrétion de glucagon, en particulier à un niveau inférieur de glucose dans le sang [14]. Fait important, les effets du GLP-1 et GIP sont dépendants du glucose, de telle sorte que l'administration exogène de GLP-1 et /ou GEP, même à des doses pharmacologiques, ne provoque pas d'hypoglycémie [14]. Pour cette raison, il y a un intérêt considérable dans l'utilisation potentielle du GLP-1 et GIP dans la gestion de l'hyperglycémie dans le patient gravement malade [4,15].
Notre groupe a rapporté que exogène GLP-1 conserve son glucose puissant effet d'abaissement du patient gravement malade lors de l'alimentation entérale, car il stimule la sécrétion d'insuline et ralentit la vidange gastrique [16-18]. Le ralentissement de la vidange gastrique peut être indésirable, cependant, en particulier en ce qui concerne le potentiel d'exacerber reflux gastro-oesophagien [17] et compromettre entérale alimentation [19,20].
Dans la santé, des doses physiologiques de GEP (~ 1 pmol /kg /minute ) sont bien tolérés et les doses pharmacologiques (≥1.5 pmol /kg /minute) peut accélérer la vidange gastrique [21], avec des doses encore plus importantes (~ 4 pmol /kg /minute) ayant puissant insulinotrope effets [22-24]. En outre, le GIP peut favoriser la prise de poids par l'intermédiaire d'une absorption accrue de glucose et /ou un effet trophique sur le tissu adipeux [25].
Les effets de GEP sur l'insuline et du glucagon sont affectées par des perturbations aigu de la glycémie. Par exemple, à la normale (6 à 10 mmol /l) et faible (≈2.5 mmol /l) des concentrations de glucose dans le sang, exogène stimule la sécrétion de glucagon GEP et a des effets négligeables sur la sécrétion d'insuline; tandis qu'à (≥12.0 mmol /l) des concentrations élevées de glucose dans le sang, le GIP semble avoir aucun effet sur la sécrétion de glucagon et est profondément insulinotrope [22,26]. Étant donné que le GIP a un effet bi-directionnelle glucose-dépendante de la sécrétion de glucagon et a été signalé à avoir un effet stabilisateur sur la glycémie chez les patients diabétiques de type 2 [27], exogène GIP pourraient potentiellement réduire la variabilité glycémique dans cette cohorte.
Notre groupe a indiqué que, dans le patient gravement malade, GEP à une dose considérée comme légèrement au-dessus des concentrations physiologiques postprandiale (2 pmol /kg /minute) lorsqu'il est administré avec un autre puissant insulinotrope hormone, GLP-1, n'a pas un additif hypoglycémiant effet [20]. Cependant, les effets de GIP, lorsqu'ils sont administrés en tant que seul agent à des doses qui sont pharmacologique dans ce groupe sont inconnus. Étant donné que le GIP peut avoir un profil d'effet plus favorable sur la vidange gastrique et l'absorption du glucose, il est important de déterminer les effets du GIP dans le patient gravement malade.
Nous avons supposé que exogène GEP réduira le jeûne et la glycémie des éléments nutritifs stimulée en stimulant la sécrétion d'insuline, tout en accélérant légèrement la vidange gastrique et augmenter la vitesse d'absorption du glucose. Les objectifs de cette étude étaient de déterminer les effets aigus de exogène LGI (4 pmol /kg /minute) sur la glycémie, la vidange gastrique, l'absorption du glucose et la sécrétion d'insuline au cours de la nutrition entérale chez les patients présentant une hyperglycémie maladie associée critique aigu.
Méthodes
sujets: les patients gravement malades sans diabète connu, avec la concentration de glucose dans le sang > 7,1 mmol /l à jeun et /ou > 10 mmol /l au cours de l'alimentation entérale et qui devraient rester ventilé mécaniquement par un tube trachéal pendant au moins 48 heures ont été étudiées entre Avril et Décembre 2012. Tous les patients avaient un cathéter artériel situ
, ce qui est des soins de routine pour les patients ventilés admis à l'unité de soins intensifs de l'Hôpital royal Adelaide dans, et cela a été utilisé pour le sang échantillonnage. Les patients ont été exclus en raison de la grossesse, l'anémie (hémoglobine < 80 g /l), l'âge (< 18 ans)., Contre-indication à l'alimentation entérale, la chirurgie précédente sur de l'intestin grêle ou de toute chirurgie gastro-intestinale lors de leur admission à l'hôpital, puis en cours
Protocole
Ce fut une, randomisée, en double-aveugle, étude croisée prospective. Les patients ont été étudiés sur deux jours consécutifs, sur lesquels ils ont reçu par voie intraveineuse LGI (4 pmol /kg /minute) ou un placebo (solution saline 0,9%) au début de la période d'étude (T-60) (Figure 1). Les patients ont été soumis à un jeûne pendant 4 heures et de l'insuline exogène (Actrapid), on a cessé de 2 heures avant chaque étude. Le poids du patient a été mesurée en utilisant des échelles de lit (MPWS; A & D Medical, Sydney, NSW, Australie). Synthétique LGI (Bachem, Weil am Rhein, Allemagne) a été reconstitué par le Royal Adelaide Hospital Département de Pharmacie de 0,9% de solution saline. Le ministère de la pharmacie a été également responsable de la randomisation générée par ordinateur. Alors que les médicaments de l'étude semblaient identiques, le traitement aveuglante a été assurée par l'utilisation de revêtements en plastique sur toutes les solutions. médicaments à l'étude ont été livrés à travers des tubes à faible absorbance (Verasafe; Carefusion, San Diego, CA, USA) pour empêcher la liaison aux protéines [16-18]. Le plan de randomisation a été conservé dans un établissement fermé à clef au sein du Département de pharmacie et les enquêteurs ont pas eu accès à l'horaire au cours de la période d'étude. Toutes les solutions ont été données par l'intermédiaire d'un cathéter veineux central à 1 ml /minute en utilisant une pompe à perfusion (Alaris, Cardinal Health, Sydney, NSW, Australie). Soixante minutes après que le médicament d'étude a été introduite (qui est, à T0), un repas nutritif liquide a été administré par sonde nasogastrique pendant 5 minutes. Le repas contenait 100 ml TwoCal® (2 kcal /ml; Abbot Nutrition, Botanique, NSW, Australie), contenant des glucides de liquide nutritif mixte (43%), de matières grasses (40%), et en protéines (17%), ainsi que 3 g de 3-O
-methyglucose (3-OMG, Sigma-Aldrich, Sydney, NSW, Australia) dissous dans 5 ml d'eau, 100 ug d'acide octanoïque (Sigma-Aldrich), et 20 MBq de technétium-99 phytate m de calcium (Radpharm scientifique, Belconnen, ACT, Australie). Les patients ont été étudiés pendant 360 minutes (de T-60 à T300) au total au cours de chaque période d'étude. Figure 1 Protocole de l'étude. GEP, insulinotrope dépendant du glucose polypeptide; IV, par voie intraveineuse; mcg, microgrammes.
Cette étude a été approuvée par le Comité d'éthique de la recherche de l'Hôpital Royal Adelaide et le protocole a été enregistré auprès de l'Australian New Zealand Clinical Trials Registry (numéro de ACTRN 12612000488808). Les patients étaient inconscients lorsque inscrits et le consentement a donc été obtenu à partir et signée par leurs parents
. La collecte des données
échantillons de sang artériel (5 ml) ont été recueillies immédiatement avant l'administration du médicament à l'étude (T-60) et le repas intragastrique (T0), et à des intervalles de T0 de 15 minutes à T60, puis à des intervalles de 30 minutes jusqu'à ce que T300, pour les mesures de concentrations de sérum 3-OMG et la glycémie. Des échantillons pour la mesure de l'insuline du sérum ont été prélevés à T-60, 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 et 300 minutes pour le glucagon sérum à T-60, 0, 30, 60, 120, 180, 240 et 300 minutes, et pour LGI plasmatique à T-60, 0, 60, 120 et 300 minutes. Le sang a été conservé dans la glace en tout temps. Le sérum a été séparé par centrifugation dans les 30 minutes suivant l'achèvement de l'étude (3200 tours par minute pendant 15 minutes à 4 ° C), puis stockés à -70 ° C jusqu'au dosage. des échantillons d'haleine prélevés expiratoires sont comme décrit précédemment [17]. oblique antérieure gauche (45 °) les images ont été acquises à l'aide d'une caméra gamma mobiles (Digirad, Poway, CA, USA) en 3 minutes cadres dynamiques de T0 à T300 avec les patients en décubitus [28] La glycémie, l'absorption du glucose.
positionné et de l'insuline, le glucagon et insulinotrope dépendant du glucose sanguin de glucose les concentrations de polypeptides ont été mesurés et enregistrés immédiatement, par les enquêteurs, à l'aide d'un analyseur de gaz du sang (ABL800 FLEX, Radiometer, Copenhague, Danemark) [20]. Le monosaccharide 3-OMG est absorbé par l'intestin grêle par les mêmes transporteurs que le glucose, mais pas métabolisé [28,29], et la mesure des concentrations de sérum 3-OMG fournit une mesure précise de l'absorption du glucose chez les individus en bonne santé et les malades gravement [28,29]. Les concentrations sériques de 3-OMG ont été mesurées en utilisant la chromatographie /spectrométrie de masse liquide, avec une sensibilité de l'essai de 0,0103 mmol /l [17]. Lorsque la ligne de base (T-60), les concentrations sériques de 3-OMG au jour 2 était supérieure à la sensibilité de l'essai (qui est, de sérum à jeun 3-OMG concentration > 0,0103 mmol /l), la concentration de T-60 a été référencé zéro pour une analyse ultérieure [28]
insuline sérique a été mesurée par une enzyme linked immunosorbent assay. (10-1113; Mercodia, Uppsala, Suède), qui a un coefficient de variation inter-essai de 5,4% et un coefficient de variation intra-essai de de 2.7 [20]. glucagon Le sérum a été mesurée par dosage radio-immunologique (GL-32 K; Millipore, Billerica, MA, USA). La limite de détection était de 20 pg /ml, avec un coefficient de variation inter-essai de 6,1% et un coefficient de variation intra-essai de 4,1% [18]. Plasma totale GEP a été mesurée par dosage radio-immunologique (Perkin Elmer, Boston, MA, USA), avec un coefficient de interdosages de variation de 8,3% et un coefficient de variation intra-essai de 6,3% [20].
glyquée hémoglobine glyquée
hémoglobine a été déterminée en utilisant la chromatographie liquide à haute performance [20]. le diabète non reconnue a été définie comme l'hémoglobine glyquée > 6,5% (48 mmol /mol) chez des patients sans antécédents de diabète gastrique de [6] vidange
vidange gastrique a été mesurée en utilisant deux techniques différentes: scintigraphie - bien que l'or. standard, cette technique nécessite la disponibilité de la fois une gamma caméra mobile et un technologue en médecine nucléaire formés, et ceux-ci ne pouvait pas être garantie à être disponible sur tous les jours de l'étude; et radioisotopes ( test d'haleine 13C-octanoïque), qui était disponible pour tous les jours de l'étude.
scintigraphie gastrique nécessite le mélange d'un radio-isotope (20 MBq de technétium-99m phytate de calcium) avec un repas qui est administré par l'intermédiaire d'une sonde nasogastrique. Une gamma caméra enregistre alors les images du repas marqué, ce qui indique le pourcentage de la farine restante à l'intérieur de l'estomac à un point quelconque dans le temps. Plus le pourcentage retenu dans l'estomac, la vidange gastrique plus lente. les données scintigraphiques ont été analysées par un technologue en médecine nucléaire (KLJ) aveugle aux conditions d'étude. les données radioisotopiques ont été corrigées pour le mouvement du sujet et de la décomposition radionucléide. Une région d'intérêt a été établi autour de l'estomac totale, les courbes de la vidange gastrique générées au fil du temps, et la rétention intragastrique dérivée à des intervalles de 15 minutes de T0 à 300 minutes.
Le test d'haleine 13C-octanoïque a été réalisée comme décrit précédemment [17,28]. Les données ont été exprimées sous forme du coefficient de vidange gastrique, une mesure globale de la vidange gastrique; un nombre plus élevé est indicatif de plus vidange rapide [17]. L'analyse statistique

La taille de l'échantillon a été basée sur des calculs que 20 patients fourniraient 80% de puissance, à un niveau d'α-de 0,05 à deux faces, pour détecter une différence minimale de la glycémie post-prandiale (taux de glucose dans le sang) de 290 mmol /l. 300 minutes entre les groupes, qui a été prédéfinie comme cliniquement significative, et a été basé sur l'écart type intra-patient, de la glycémie en mmol /L.300 minutes [17].
Bien que les différences entre le GIP et le placebo ont été distribués normalement, la plupart des les données brutes ont été faussés. Par conséquent, toutes les données sont présentées sous forme de médiane (plage ou 25 au 75e percentile), sauf indication contraire. La signification a été déterminée en utilisant des tests signé-rang non paramétriques de Wilcoxon. Sérum 3-OMG (absorption de glucose), les concentrations plasmatiques d'insuline et de glucose dans le sang sont présentés comme aires sous la courbe de concentration (AUC), et ont été calculées en utilisant la règle trapézoïdale. Réponse de glucagon relative a été mesurée par l'ASC incrémentielle en utilisant la règle trapézoïdale. Le changement de glucagon absolue de la ligne de base a été utilisé pour éliminer les variations intrasujet des niveaux de référence. Les effets maximaux de la vidange gastrique ont été susceptibles de se produire dans les 60 premières minutes après le repas, cette période a également été choisi un
priori pour les analyses. Tous les P
valeurs rapportées sont deux faces, avec le niveau de 0,05 sélectionné pour déterminer la signification. Lorsque significative, des comparaisons multiples ont été ajustés selon la procédure de Bonferroni-Holm. Les données ont été évaluées pour le report potentiel sur et /ou des effets de période en incluant la variable d'ordre dans des mesures répétées analyse de la variance; cependant, il n'y avait pas d'interactions ordre de traitement. Entre-sujet corrélations de Pearson ont été calculées sur chaque visite d'étude séparément entre le taux initial de la vidange gastrique (rétention gastrique% à T = 60 minutes comme déterminé en utilisant la scintigraphie) et chacun de la glycémie, l'insuline et l'absorption 3-OMG (la valeur delta de 0 60 minutes chacun). Les diagrammes de dispersion ont été examinés pour évaluer la linéarité de la relation et la corrélation de Pearson a été considérée comme appropriée dans chaque cas. Z de
Steiger 2 * Test de la différence entre les deux corrélations dépendantes a été utilisé pour comparer les corrélations entre les mêmes résultats entre les deux visites. Les analyses statistiques ont été effectuées en utilisant SPSS (version 18.0) a été fournie par: «L'Université d'Adelaide, Adelaide, Australie". Un biostatisticien professionnel indépendant a eu accès à toutes les données et vérifié ces analyses.
Vingt-quatre patients de résultats ont été inscrits et pas d'effets indésirables (vomissements, hypoglycémie, saisie ou éruption cutanée) ont été observés avec le médicament à l'étude. les résultats de sang ont également été examinés sans changements inattendus à l'hémoglobine, plaquettes, foie tests de la fonction et des électrolytes. Quatre patients ont échoué à remplir les deux journées d'étude en raison de l'extubation (deux patients), le consentement retirée (un patient) et la migration du tube d'alimentation dans l'intestin grêle (un patient). Les données de ces patients ne sont pas inclus dans les analyses. détails démographiques pour les patients ayant terminé l'étude sont résumés dans le tableau 1. Un patient a été diagnostiqué avec un diabète non diagnostiqué avec une hémoglobine glyquée de 9,1% (76 mmol /mol). le jeûne Peak et des concentrations de glucose postprandial de pointe ainsi que des médicaments administrés, score de sédation et de la température ont également été enregistrées (tableau 1) .Table 1 Caractéristiques des patients
âge (années)
62 (22-79)
Sex
Homme: 12, femelle: 8
indice de masse corporelle (kg /m2)
28 (21 à 40)
APACHE II (score)
21,5 (17 à 26)
Longueur admissions aux soins intensifs avant l'étude jour 1 (jours)
3.0 (1 à 16)
hémoglobine glycosylée (HbA1c)
%
5,9 (5,3 à 9.1)
mmol /mol
40,5 (34 à 76)
Calories livrés dans les 24 heures précédentes (kcal)
885 (0 à 1680)
Flux tolérantes (patients)
14
concentration sanguine de glucose (mmol /l)
jeûne de pointe
9,5 (6,6 à 14,2)
après pic prandiale
10,7 (7,9 à 17,9)
Medicationsa de les catécholamines
10
noradrénaline
10
Adrenalin
11
10
oxycodone de Fentanyl 1
Sédatifs
16
propofol
14
Midazolam de 1
opiacés 3
kétamine 1
dexmedetomidine 1
insuline 8
dose maximale (unités /heure)
5.5 (2.5 à 10.5)
dose dans les 24 heures précédentes (unités)
42,4 (15,0 à 117,0)
corticostéroïde 7
dose d'hydrocortisone (ou équivalent) le jour de l'étude (mg /jour)
200 (50 à 1000 )
RASS score de sédation
-4 (-2 à -5)
température corporelle (° C)
37,0 (31,7 à 38,5)
catégorie Diagnostic
Neurologie
6
Trauma
4
respiratoire 3
Sepsis
2
Cardiovascular 2
Autres 3
Les données présentées en médiane (plage); n = 20.
APACHE, aiguë Physiologie et d'évaluation en santé chronique; RASS, Richmond Agitation Sedation Scale. aPatients étaient sur plusieurs médicaments au cours de l'étude
la glycémie, l'absorption et hormones
concentrations sanguines de base de glucose étaient similaires sur les deux jours (glucose à T - 60:. GEP 7,5 (6,5 à 9,5) par rapport au témoin 7,6 (7,0 à 9,4) mmol /l; P
= 0,68). GEP n'a eu aucun effet sur la glycémie avant le repas (à T0: 8,1 (9,6 à 9,0) contre 7,8 (6,8 à 9,0) mmol /l; P
= 0,53). Il y avait une augmentation de la concentration de glucose dans le sang après le repas (figure 2A), avec un pic entre 60 et 90 minutes, mais GEP n'a eu aucun effet ni sur les concentrations de glucose de pointe (9,4 (8,3 à 11,9) contre 9,8 (08/04 à 11/08) mmol /l; P
= 0,73) ou la réponse glycémique globale (AUC 300: 2843 (2568 à 3338) par rapport à 2819 (2,550 à 3,497) minutes mmol /L.300; P
= 0,86). Les données étaient similaires lorsque le patient souffrant de diabète non reconnu a été exclu (AUC 300: 2991 (2469 à 3639) par rapport à 2781 (2578 à 3738) mmol /L.300 minutes P
= 0,74). l'absorption du glucose n'a pas été affectée par l'administration du GIP (AUC 300: 50,6 (22,3 à 74,2) par rapport à 64,3 (9,9 à 96,3) mmol /L.300 minutes;
P = 0,62) (figure 2B). La Figure 2 Effets de la glucose-dependent insulinotropic polypeptide. Effets du glucose-dépendante insulinotrope polypeptide (GIP; 4 pmol /kg /minute) sur: (A) la glycémie (AUC-60 à 300: LGI, 2843 (2468 à 3639) par rapport au témoin, 2819 (2578 à 3788) mmol /L.300 minutes; P
= 0,86); (B) d'absorption du glucose (sérum 3-O-méthylglucose (3-OMG)) (ASC0 à 300: 50,6 (22,3 à 74,2) par rapport à 64,3 (9,9 à 96,3) mmol /L.300 minutes; P = 0,62
); (C) des concentrations d'insuline (AUC-60 à 300: 3,945 (2,280 à 6,731) par rapport à 3479 (2499 à 5658) mU /L.300 minutes; P
= 0,76); (D) des concentrations (GIP * P
< 0,001; correction de Bonferroni-Holm pour tous les points de temps); (E) des concentrations de glucagon (incrémentales AUC-60 à 300: 4217 (1.891 à 7.715) par rapport à 1232 (293 à 4545) pg /ml.300 minutes; P
= 0,04). Les données sont médiane (25 au 75e percentile), analysée à l'aide test de Wilcoxon signé rang; . N = 20. AUC, aire sous la courbe de concentration
insuline concentrations étaient similaires au départ sur les deux journées d'étude (à T - 60: 7,9 (4,8 à 12,0) contre 6,4 (2.9 à 13.5) mU /l; P
= 0,75). Il y a eu une augmentation postprandiale des concentrations d'insuline, avec un pic entre 60 et 90 minutes. La réponse globale de l'insuline n'a pas été affectée par le GIP (AUC 300: 3945 (2280 à 6731) par rapport à 3479 (2316 à 6081) mU /L.300 minutes; P
= 0,76) (figure 2C). Les concentrations plasmatiques du GIP étaient comparables au départ (à T - 60: 23,9 (16,5 à 36,7) par rapport à 23,0 (15,6 à 41,9) pmol /l; P
= 0,96) et la perfusion exogène GEP a entraîné une triple à quatre fois plus dessus des concentrations physiologiques (P
< 0,001, Figure 2D)
concentrations glucagon étaient également similaires au départ (à T - 60:. 104,5 (85,1 à 236,6) par rapport à 115,7 (85,8 à 287,6) pg /ml; P
= 0,37) et avant le repas (à T0: 128,5 (99,4 à 290,8) par rapport à 112,5 (82,8 à 292,9) pg /ml; P
= 0,08). Cependant, l'augmentation postprandiale était significativement augmenté avec le GIP en comparaison avec le contrôle (incrémental AUC 300: 4,217 (1,891 à 7,715) par rapport à 1232 (293 à 4545) pg /ml.300 minutes; P = 0,04)
(Figure 2F).
vidange gastrique
données scintigraphiques appariés ont été recueillies chez 18 patients et des données de test d'haleine étaient disponibles pour tous les patients. Utilisation de scintigraphie, 100% du repas est resté dans l'estomac à T = 300 minutes chez un patient sur les deux journées d'étude et dans deux autres patients pendant soit GEP, soit un placebo, indicative de la vidange gastrique nettement retardée.
GIP n'a eu aucun effet sur rétention intra-gastrique 60 minutes après le repas (T60 à: 80 (66 à 89) par rapport à 84 (60 à 96)%, P = 0,88
) et à la fin de l'étude (à T300: 26 (10 à 63) vs . 37 (7 à 92)%; P = 0,33
), ou sur la vidange gastrique taux global en utilisant des techniques scintigraphie et la respiration essai déterminées (figure 3A, B). Figure 3 La vidange gastrique. Effet du glucose-dépendante insulinotrope polypeptide (GIP) sur la vidange gastrique telle que mesurée en utilisant: (A) la rétention du contenu gastrique dans le temps (technique de scintigraphie) (ASC0 à 300: LGI, 15.611 (10.993 à 18.062) par rapport au placebo, 15660 (9694 à 22.618)% 300 minutes;. P
= 0,61; n =
18); et (B) la vidange gastrique (coefficient de test respiratoire marqué) (1,98 (1,60 à 2,50) par rapport à 2,01 (1,14 à 2,81); P = 0,99
; n
= 20). Les données sont médiane (25 au 75e percentile); analysés en utilisant le test signé-rang de Wilcoxon. . AUC, de l'aire sous la courbe de concentration
Les relations
Le changement de la glycémie a été lié à la vidange gastrique; le plus rapide de la vidange, plus l'excursion glycémique pendant le placebo (r = 0,85
; P
< 0,01) et le GIP (r = 0,48
; P
= 0,04), avec la corrélation significativement plus forte au cours de placebo (z
= 2,1; P
= 0,04). Il y avait une relation étroite entre 3-OMG concentrations (de l'absorption du glucose) et la vidange gastrique à la fois pendant le placebo et le GIP (Figure 4). Cependant, la relation était significativement plus forte au cours de placebo (z
= 3,1, P
< 0,01). la vidange gastrique relativement plus rapide a également été associée à une augmentation de la sécrétion d'insuline pendant le placebo (r = 0,48
; P
= 0,04) et le GIP (r = 0,47
; P
< 0,05), sans différence entre le placebo et le GIP (z
= 0,02, P = 0,98
). Figure 4 Relation entre l'absorption du glucose et la vidange gastrique. Relation entre 3-O-méthylglucose (3-OMG) concentrations (glucose absorption) et la vidange gastrique (rétention à T = 60; scintigraphie) pendant insulinotrope dépendant du glucose polypeptide (GIP; r
= 0,66; P
<0,01) et le placebo (r = 0,95
; P
< 0,01). Les données sont analysées entre les sujets utilisant des corrélations de Pearson; n = 18.

Discussion
Cette étude indique chez les patients souffrant d'hyperglycémie maladie associée essentiel que l'administration intraveineuse aiguë de GEP à des doses pharmacologiques n'a pas d'activité insulinotrope, ne réduit pas des concentrations élevées de glucose dans le sang, mais ne provoque un augmentation postprandiale significative de glucagon.
le mécanisme (s) sous-tend l'absence d'un effet hypoglycémiant du GIP sont incertaines. Sur la base des effets connus de GEP dans les populations ambulantes, la perturbation de la glycémie aiguë précédente associée à une maladie grave est probablement importante. hyperglycémie chronique a été montré pour diminuer profondément l'effet insulinotrope du GIP; autrement dit, l'effet insulinotrope est pratiquement abolie chez les patients souffrant d'hyperglycémie depuis longtemps [24,30,31]. Chez les patients atteints de diabète de type 2, 4 semaines de thérapie intensive à l'insuline visant la glycémie proche de la normale partiellement rétabli les propriétés insulinotropes de GEP [32]. Alors que la durée de normoglycémie ou d'hyperglycémie nécessaire pour modifier la réponse à la LGI chez les humains reste à déterminer, dans des cultures cellulaires aussi peu que 24 heures d'exposition à des concentrations de glucose > 11 mmol /l conduit à une régulation négative importante des récepteurs GEP sur les cellules bêta [33]. Toutefois, en ce qui concerne cette étude, en l'absence de données provenant de patients sans hyperglycémie, cette hypothèse est difficile à prouver.
Les patients gravement malades dans cette étude ont été étudiées relativement tôt dans leur admission et le prieur objectif de l'intervention était pour limiter les concentrations de glucose à < 10 mmol /l alors que dans l'unité de soins intensifs. Ces caractéristiques sont compatibles avec le concept que l'ampleur et la durée de l'hyperglycémie nécessaire pour atténuer l'effet insulinotrope de la LGI chez l'homme est relativement modeste. Alors que l'hyperglycémie peut éventuellement être un modulateur important, la possibilité que la réponse à GEP est causée par une maladie grave en soi
ne peut être exclue. Augmentation de la sécrétion de cytokines et d'autres hormones de contre-régulation sont des caractéristiques importantes de la maladie associée à l'hyperglycémie critique [1,4] et ces cytokines peut réguler négativement la réactivité aux GEP dans la phase critique indépendante de l'hyperglycémie.
Autres raisons de l'absence de glucose -lowering effet peut être dû à l'effet de GEP sur glucagon. Exogène GEP est connu pour être glucagonotropic à des concentrations de glucose sanguins normaux et faibles, et donc la hausse des niveaux de glucagon dans cette étude peut avoir contribué à l'absence de réduction de la glycémie.
Il a été rapporté chez des sujets sains que exogènes GEP atténue la glycémie post-prandiale, tout en accélérant légèrement la vidange gastrique [21], mais dans cette étude vidange gastrique n'a pas été affectée par le GIP lors de maladies graves. Une explication possible de cette différence est que l'accélération de la vidange gastrique observée dans la première étude peut avoir entraîné des effets insulinotropes de GEP, qui, en abaissant les concentrations de glucose dans le sang, a eu un effet gastrocinétique doux, étant donné que la glycémie systémique est un déterminant majeur du taux de vidange [34]. Cependant, les concentrations sanguines de glucose ne sont pas affectées dans la population étudiée et donc on attendait l'effet de GEP sur le taux de vidange gastrique à être un peu marginal.
L'effet de GEP sur l'absorption des nutriments dans l'état critique était d'un intérêt particulier. l'absorption de glucose est fortement diminuée dans le patient gravement malade et la régulation négative du sodium-glucose co-transporteur 1 semble être crucial [29,35]. Dans isolé souris jéjunum, le GIP augmente le transport du glucose à travers la lumière, par l'intermédiaire d'une régulation positive de sodium-glucose co-transporteur 1 [25]. Dans cette étude, l'absorption du glucose ne semble pas être affecté par le GIP. Cependant, un effet de GEP sur l'absorption des nutriments ne peut pas être complètement rejetée parce que des éléments nutritifs a été livré dans l'estomac et une petite absorption des nutriments intestinale ne peut être mesuré avec précision quand nutriment est livré distal du pylore [35]. La relation entre l'absorption du glucose et la vidange gastrique étant plus faible au cours GIP suggère que les facteurs distales du pylore peuvent être pertinentes. Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final.

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