FOLFIRI en tant que traitement de deuxième intention chez les patients atteints de cancer gastrique docétaxel-prétraité: une cohort

historique FOLFIRI en tant que traitement de deuxième intention chez les patients atteints de cancer gastrique docétaxel-prétraité: une cohorte historique
Résumé de l'arrière-plan
rôle de la thérapie de deuxième ligne chez les patients atteints de cancer gastrique provient essentiellement des essais cliniques avec monochimiothérapie menées dans les pays asiatiques. Néanmoins, ces résultats ne peuvent pas être largement généralisés que des études moléculaires ont suggéré l'existence de différents ensembles de réseaux de gènes dérégulés en corrélation avec l'appartenance ethnique. Dans la présente étude, nous avons étudié l'activité et la sécurité des FOLFIRI donné comme un traitement de deuxième intention chez les patients cancéreux de jonction gastriques ou gastro-oesophagien métastatique qui ont connu la progression de la maladie ou après une chimiothérapie à base de docétaxel-première ligne.
Méthodes
les patients atteints de cancer gastrique histologiquement confirmé métastatique qui ont échoué la thérapie de première ligne à base de docétaxel et qui a reçu FOLFIRI en deuxième ligne étaient admissibles à l'étude. Soixante-dix patients traités dans trois centres de cancer italiens entre 2005 et 2012 inscrits à l'étude. Les patients ont reçu toutes les 2 semaines irinotecan 180 mg /m 2 comme 1 h infusion le jour 1, l'acide folinique 100 mg /m 2 jours par voie intraveineuse 1-2, et fluorouracile à 400 mg /m 2 bolus puis 600 mg /m 2 perfusion continue pendant 22 heures jours Résultats de 1-2.
Nous avons observé 1 (1,4%) réponse complète, 15 (21,4%) réponse partielle, pour une réponse globale taux de 22,8% (intervalle de 95% de confiance (IC): 13,4 à 32,3). Maladie stable a été enregistrée dans 21 (30%) patients. la survie sans progression et la survie globale médiane était de 3,8 mois (IC à 95%: 3,3-4,4) et 6,2 mois (IC à 95%: 5.3-7.1), respectivement. Le traitement a été bien toléré Conclusions, comme toxicités G3-4 les plus fréquents étaient la neutropénie (28,5%) et la diarrhée (14,5%).

FOLFIRI semble une option de traitement efficace et sûr pour les patients prétraités atteints de cancer gastrique métastatique, et mérite une enquête plus approfondie dans les essais cliniques randomisés.
cancer Mots-clés
FOLFIRI gastrique chimiothérapie de deuxième ligne de fond
cancer gastrique et le cancer de la jonction gastro-oesophagien (GEJ) sont un problème de santé mondial important, ce qui représente la quatrième plus cancer commun diagnostiqués dans le monde [1]. Le pronostic pour ces patients restent pauvres, comme la majorité d'entre eux sont diagnostiqués avec une maladie localement avancé ou métastatique avec une médiane de survie de 7-10 mois [2].
Plusieurs essais cliniques randomisés a démontré le rôle de la chimiothérapie dans le premier réglage de la ligne, comme les différents schémas déterminés une amélioration de la survie et la qualité de vie (QV) par rapport aux meilleurs soins de soutien (BSC) seul [3-5]. Plus récemment, une vague d'essais cliniques randomisés avec la conception de la supériorité a été achevée avec succès, et de nouveaux médicaments actifs tels que le docétaxel [6], S1 [7] et trastuzumab [8] a changé le paysage de la prise en charge clinique du cancer gastrique. D'autres agents, y compris la capécitabine [9], oxaliplatine [10] et une activité antitumorale [11] ont prouvé irinotecan, élargissant ainsi l'éventail des options thérapeutiques disponibles dans le cadre de première ligne. Même si de nouveaux médicaments actifs et les combinaisons sont entrés dans le scénario thérapeutique, le traitement de deuxième ligne a été historiquement considéré comme largement empirique. En outre, les distributions géographiques existent dans l'administration de la chimiothérapie au-delà de la première ligne, étant prévalente adoptées dans les pays asiatiques. En effet, les taux d'administration de la chimiothérapie ultérieure différaient significativement entre les études de phase III menées en première ligne, couvrant de 14% dans l'étude britannique REAL 2 [9] à 75% dans le procès SPIRITS japonaise [7]. Le
la preuve de concept clinique de chimiothérapie de deuxième ligne découle de deux récents essais de phase III randomisée, en démontrant la supériorité de la deuxième ligne en monothérapie (docetaxel ou irinotecan) sur BSC [12, 13]. Néanmoins, il est prévisible que l'adoption généralisée de la chimiothérapie de deuxième ligne sera en outre limitée par plusieurs facteurs. Tout d'abord, l'étude non-asiatique a été fermé prématurément alors que seulement un tiers des préétablies 120 patients ont été recrutés [12]. En conséquence, les éléments justifiant une chimiothérapie de deuxième ligne chez les patients non-asiatiques sont encore éparpillés étant la plupart du temps extrapolée à partir de l'étude coréenne. En second lieu, l'arrière-plan différent biologique du cancer gastrique résultant chez les patients asiatiques et occidentaux doit être pris en compte en tant que facteur de confusion potentiel [14]. Enfin, la monothérapie peut entraîner suboptimale, au moins pour les patients ayant un bon état de performance.
Sur cette base, nous avons mené une étude rétrospective afin d'évaluer l'activité et la sécurité des FOLFIRI donnée comme une thérapie de deuxième ligne dans un cohorte de patients métastatiques de cancer gastrique de docétaxel-prétraité.
Méthodes
La population étudiée était composée de patients atteints de cancer gastrique ou GEJ métastatique qui ont connu la progression de la maladie ou après une chimiothérapie à base de docétaxel-première ligne. Les patients ont été traités dans trois centres de cancer italiens entre 2005 et 2012. La majorité des patients a été choisi dans le "Regina Elena" National Cancer Institute, Rome. Les dossiers médicaux ont été examinés afin d'obtenir des informations sur la démographie, le traitement reçu, la sécurité et les résultats.
patients avec histologiquement confirmé, le cancer gastrique métastatique docétaxel-prétraité qui a reçu FOLFIRI en deuxième ligne étaient admissibles à l'étude. D'autres critères d'admissibilité inclus Eastern Cooperative Oncology Group statut de performance ≤2 (ECOG PS), âgés entre 18 et 75 ans, adéquate de la moelle osseuse (nombre absolu de neutrophiles ≥1500 /ul, numération plaquettaire ≥100 000 /ul), rénale (créatinine sérique ≤ 1,5 mg /dl) et le foie (bilirubine sérique ≤2 mg /dL) fonctions, la fonction cardiaque normale, absence de deuxième tumeur primaire autre que le cancer non mélanique de la peau ou dans le carcinome cervical in situ, aucune atteinte du système nerveux central, sans radiothérapie préalable lésions cibles, et pas de maladie médicale incontrôlée concurrente.
les patients ont reçu toutes les 2 semaines irinotecan 180 mg /m 2 comme 1 h perfusion le jour 1, l'acide folinique 100 mg /m 2 jours par voie intraveineuse 1-2 et fluorouracile à 400 mg /m 2 bolus puis 600 mg /m 2 perfusion continue pendant 22 heures jours 1-2. La dose d'irinotecan a été réduite à 150 mg /m 2 chez les patients âgés de plus de 70 ans. La chimiothérapie a été généralement administré sur une base ambulatoire pour un maximum de 12 cycles. Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.
Toxicité a été classé selon les critères version 4.0 (NCI-CTC v. 4.0) National Cancer Institute-Common Toxicité. La réponse tumorale a été évaluée en fonction des critères d'évaluation de la réponse des tumeurs solides (RECIST 1.1). La survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS) ont été calculées à partir de la date de début du traitement à la date de la progression de la maladie, la mort de toute cause ou la dernière évaluation de suivi, respectivement. PFS et OS ont été analysés selon la méthode de Kaplan-Meier. Le modèle des risques proportionnels de régression de Cox a été utilisé pour l'analyse univariée des facteurs pronostiques de survie. Toutes les analyses statistiques ont été effectuées à l'aide du logiciel SPSS version de logiciel statistique 20 (SPSS inc., Chicago IL, USA). L'étude a été approuvée par le Comité d'éthique de la centre de coordination à la "Regina Elena" National Cancer Institute, Rome, et a été effectuée selon les principes de la Déclaration d'Helsinki. Un consentement éclairé a été obtenu à partir de tous les patients.: Résultats
Patients caractéristiques
Soixante-dix patients avec un âge médian de 65 ans (extrêmes, 32-75) ont été inclus dans cette étude. Les caractéristiques des patients sont illustrés dans le tableau 1. Le site de la tumeur primaire était l'estomac chez 54 patients (77%) et l'GEJ chez 16 patients (23%). Le sous-type histologique était de 8 (11,5) patients diffus, intestinal et inconnue 33 (47%), 29 (41,5%), et, respectivement. La résection de la tumeur primaire a été réalisée en vingt-cinq patients (36%). L'indice de performance ECOG est 0, 1 et 2 sur 10 (14,5%), 40 (57%) et 20 (28,5%) patients, respectivement. Cinquante-trois patients (76%) ont eu deux ou plusieurs sites métastatiques. PFS lors d'une chimiothérapie de première ligne était ≥ 6 mois chez 42 patients (60%), et l'intervalle sans chimiothérapie était > 3 mois chez 38 patients (54%). Parmi les régimes administrés dans le cadre de première ligne, 25 patients (36%) ont reçu du docétaxel, oxaliplatine et capécitabine [15], 20 patients (28,5%) ont reçu épirubicine, cisplatine et docétaxel [16], 19 patients (27%) ont été traités avec épirubicine, oxaliplatine et le docétaxel [17], et 6 patients (8,5%) ont reçu le cisplatine et le docétaxel [18] .Tableau 1 caractéristiques des patients
Caractéristique
No. des patients
%
patients évaluables
70
100
âge, années
médian (plage)
65 (32-75)
29
41,5
Réponse du Homme
41
58,5
Femme de sexe Oui de chimiothérapie antérieure
44
63
Non
26
37
Statut de la tumeur primitive
25
36
réséquée de réséqué
45
64
tumeur de l'histologie
diffuse
33
47,2
29
41,4
Inconnu de Intestinal 8
11.4
ECOG PS
0
10
14.5
1
40
57 2
20
28,5
Nombre de sites métastatiques 1
17
24 2
32
46 3
21
30
site de 48
68,5
noeuds métastases du foie
41
58,5
péritoine
41
58,5
13
18,5
Bone Lung
6
8.5
PFS sous chimiothérapie de première ligne
42
≥ 6 mois 60
< 6 mois
28
40
intervalle
>sans chimiothérapie; 38
54
<de 3 mois; 3 mois
32
46
abréviations
:. ECOG PS Eastern Cooperative Oncology Group État du rendement
Réponse Efficacité de traitement est illustrée dans le tableau 2. Parmi les 70 patients évaluables, nous avons observé 1 (1,4%) réponse complète (CR), 15 (21,4%) des réponses partielles (PR), pour un taux de réponse global (ORR) de 22,8% (intervalle de 95% de confiance (IC): 13,4 à 32,3). Stable maladie (SD) a été enregistrée dans 21 (30%) patients, se traduisant par un taux de contrôle de la maladie (DCR) de 52,8%. La SSP médiane était de 3,8 mois (IC à 95%: 3,3-4,4), et OS médiane était de 6,2 mois (IC à 95%: 5/3 à 7/1) (Figure 1). En analyse univariée, les seuls facteurs prédictifs significatifs de OS étaient ECOG PS (0-1 vs 2: 7.0 mois [IC à 95%: 5.7-8.3] vs 5,0 mois [IC à 95%: 2.4-7.6], P = 0,01
; HR 1,94 [IC à 95%: 1.13-3-33]) et PFS sous chimiothérapie de première ligne (≥ 6 mois vs < 6 mois: 7,1 mois [IC à 95%: 6,2 à 8,0] vs 4,0 mois [IC à 95% : 2/7 à 5/3], p = 0,04; HR 1,67 [IC à 95%: 1,02 à 2,34]). On n'a pas observé de différence significative dans l'efficacité, ni dans PFS et OS entre les patients qui ont reçu fluoropyrimidine dans la première ligne par rapport aux patients qui n'ont pas (ORR: 24,4% vs 20%; PFS 3,8 vs 4,0 mois, p =
0,79; OS 6.2 vs 6,5 mois, p = 0,61
) .Table taux de 2 Réponse dans les réponses de 70 patients
No. des patients
%
réponse complète
21
1
1.4
réponse partielle
15
21,4
Stable maladie 30
33
47,2
Figure 1 courbes de Kaplan-Meier
maladie progressive. (A) la survie sans progression. Toxicité
toxicités de (B) la survie globale. Sont énumérés dans le tableau 3. Un total de 352 cycles de FOLFIRI ont été analysés chez 70 patients, avec une médiane de 6 cycles administrés par patient (plage, 2-12). Les toxicités G3-4 les plus fréquents étaient la neutropénie (28,5%) et la diarrhée (14,5%). L'arrêt du traitement était nécessaire chez 4 patients (5,7%). Une réduction de la dose de 50% était nécessaire chez 2 patients (2,8%) pour la diarrhée récurrente G3, alors qu'une réduction de la dose de 25% était nécessaire chez 11 patients (21,2%), principalement en corrélation avec G3 diarrhée (7 patients). Cinq patients ont nécessité facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) pour G4 neutropenia.Table 3 Toxicité principale de la toxicité de 70 patients
Grade 3 (%)
4 e année (%)

Neutropeniaa
21.5
7
Anemia
7
-
Thrombocytopenia
3
-
Diarrhea
13
1.4
Nausea/vomiting
6
-
Mucositis
6
-
Fatigue
6
-
Hepatotoxicity
3
-
AFOUR épisodes de neutropénie fébrile chez 3 patients (4%) Discussion de la
. Dans la présente étude, nous avons signalé que l'utilisation de FOLFIRI dans le cadre de deuxième ligne dans le cancer gastrique métastatique docétaxel-prétraité est associé à un ORR de 22,8% et un DCR de 52,8%. Median PFS et OS étaient de 3,8 mois et 6,2 mois, respectivement. À notre connaissance, ceci est une des plus grandes séries présentées jusqu'à présent avec une combinaison de chimiothérapie de deuxième ligne chez les patients non-asiatiques.
Dans le cadre de deuxième ligne, seules deux études récentes explorant le bénéfice de la chimiothérapie palliative ont été présentés en pleine texte. La Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) menée en Allemagne a analysé irinotecan agent unique (250 mg /m 2 toutes les 3 semaines, a augmenté à 350 mg /m 2 après le premier cycle en fonction de la toxicité) par rapport à BSC [12] . Critère principal était OS. Même si le taux de risque de décès était de 0,48 (IC à 95% 0,25-0,92), les résultats doivent être interprétés avec prudence. Seuls 40 patients du préplanifiée 120 inscrits à l'étude, qui a été fermé prématurément en raison d'une mauvaise comptabilité d'exercice. En ce qui concerne l'efficacité, aucune réponse tumorale objective ont été documentés, et la stabilisation de la maladie pendant au moins 6 semaines a été rapporté chez 53% des patients. Nous sommes conscients des limites intrinsèques des deux études rétrospectives et des comparaisons indirectes. Dans notre étude, les caractéristiques des patients étaient similaires, à l'exception que dans l'étude ne AIO des patients affectés dans le bras irinotecan reçu du docétaxel en première ligne. Cependant, même si le DCR était similaire (52,8% vs
53%), nous avons rapporté une ORR de 22,8%. Apparemment, FOLFIRI compare favorablement lors de l'examen PFS (3,8 mois vs 2,5 mois
) et OS (6,2 mois vs 4,0 mois). Étonnamment, FOLFIRI semblait être mieux toléré que la monothérapie irinotecan (G3-4 diarrhée 14,4% vs 26%, fièvre neutropénique 4% vs 16%), probablement en raison de la dose cumulative irinotecan inférieure et le calendrier différent.
Dans le second essai de phase III, 202 patients coréens ont été randomisés dans un 2: mode 1 pour recevoir soit une chimiothérapie, consistant à toutes les deux semaines irinotecan 150 mg /m 2 ou docetaxel 60 mg /m 2 toutes les 3 semaines, à la discrétion du médecin, ou BSC [13]. a été administré une chimiothérapie à base de docétaxel-seulement dans 3% des patients. L'intention de traiter l'analyse a montré une augmentation OS avec une chimiothérapie (5,3 mois vs 3,8 mois) avec un HR de 0,657 (IC à 95%: 0,485 à 0,891, P = 0,007
). Aucune différence n'a été observée en corrélation avec le type d'agent chimiothérapeutique, complétant ainsi les résultats de l'étude de WJOG4007 de phase III japonaise (rapporté que sous forme de résumé) et à partir, une étude européenne randomisée à trois bras de phase II qui a également évalué un nanocarrier liposomale formulation d'irinotécan [19, 20]. Même si ces résultats doivent être considérés comme une étape importante dans la gestion du cancer de l'estomac, nous croyons qu'ils ne peuvent pas être largement généralisés. Il est connu que la distribution topographique (distale vs proximale), les caractéristiques pathologiques (intestinales vs diffuse) et, plus important encore, la survie des résultats diffèrent entre les patients asiatiques et occidentaux [14, 21, 22]. modèle de traitement est l'un des facteurs proposés pour expliquer ces écarts, aussi vaste résection D2 dans le cancer gastrique à un stade précoce est couramment utilisé dans les pays asiatiques. Néanmoins, une comparaison des résultats chirurgicaux entre les patients traités au Memorial Sloan Kettering Cancer Center, où D2 résection est largement réalisée, et les patients traités en Corée a révélé une meilleure survie spécifique de la maladie pour le dernier groupe [23]. Par conséquent, il est prévisible que les différences biologiques sous-jacents jouent un rôle crucial, et plus de preuves indiquent que la taxonomie moléculaire du cancer gastrique est influencée par des facteurs ethniques. MicroARN profilage de l'expression, qui est en train de devenir un excellent classificateur en oncologie, et des études de séquençage de prochaine génération commencent à dévoiler l'existence de différents ensembles de réseaux de gènes dérégulés potentiellement corrélées avec l'appartenance ethnique [24-26]. En outre, l'analyse moléculaire de l'essai ToGA a révélé que la positivité HER2 est associée au cancer gastrique de type intestinal (32,5% vs 6,0% intestinale diffuse), l'histologie la plus courante en Asie [8]. Dans l'ensemble, les différents paysage moléculaire lié ethnicité du cancer gastrique pourrait refléter une expression différente des cibles thérapeutiques et, à son tour, la sensibilité aux agents anti-cancéreux. Au-delà de la biologie tumorale, également des différences pharmacogénomiques devraient être prises en compte. Par exemple, alors que S1 est largement utilisé dans de première ligne en Asie, son utilisation dans l'hémisphère occidental a été initialement limitée par des preuves de toxicité plus sévère chez les patients de race blanche [27]. L'ampleur différente des effets toxiques est considérée comme étant en corrélation avec les polymorphismes du gène de la CYP2A6, qui affectent la conversion de S1 à fluorouracile. En effet, dans l'étude de la phase III FLAG menée dans les pays non asiatiques S1 a été utilisé à une dose plus faible par rapport aux études japonaises [28], en dépit de la surface corporelle plus élevée des patients occidentaux.
Ensuite, dans la Communauté européenne FFCD-GERCOR- procès FNCLCC 416 patients ont été randomisés pour recevoir deux stratégies séquentielles différentes en première et deuxième ligne: épirubicine, cisplatine et capécitabine en première ligne et FOLFIRI en deuxième ligne vs la séquence inverse [29]. La séquence avec FOLFIRI en première ligne a entraîné supérieure pour le critère d'évaluation principal (heure de l'échec du traitement), un avantage découlant de la meilleure tolérance et la baisse du taux de corrélation l'arrêt du traitement. Cependant, aucune conclusion définitive ne peut être tirée de ce procès ayant été seulement présenté sous forme de résumé à ce jour.
Enfin, une étude rétrospective récente turque a rapporté des données de 97 patients de docétaxel-prétraités qui ont reçu FOLFIRI dans la mise en deuxième ligne [30 ]. Les enquêteurs ont rapporté une ORR de 26,8% et un DCR de 58,8%. Cependant, il est intéressant de considérer que 19 patients (19,5%) ont eu un cancer gastrique localement récidivant et 47 patients (48,5%) avaient seulement un seul site métastatique. À notre avis, la cohorte d'étude assez hétérogène avec l'inclusion d'une fraction constante des patients présentant une charge tumorale plus faible par rapport à ceux examinés dans notre étude a conduit à une surestimation des résultats, les chercheurs ont rapporté un OS médian de 10,5 mois.
Conclusions de FOLFIRI semble une option de traitement efficace et sûr pour les patients prétraités atteints de cancer gastrique métastatique. Cependant, les essais comparatifs chimiothérapie de deuxième ligne sont nécessaires pour mieux définir le rôle du FOLFIRI dans le cancer gastrique (par exemple par rapport à monochimiothérapie)
. Déclarations
Remerciements
Nous remercions Tania Merlino pour l'assistance technique.
Auteurs ' dossiers soumis originaux pour les images
Voici les liens vers les fichiers soumis originaux des auteurs pour les images. 13046_2013_708_MOESM1_ESM.pdf Auteurs fichier d'origine pour la figure 1 Intérêts concurrents
Les auteurs déclarent avoir aucun conflit d'intérêts.
Auteurs de LDL de contributions et MM-S conçu et conçu l'étude, LP, DS, MB , FB, SIF, AA, SB et PV recueilli et rassemblé les données, la DG a effectué l'analyse statistique, MM-S et LDL a écrit le manuscrit. Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final.

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