altérations génomiques et sous-types moléculaires des cancers gastriques chez les Asiatiques

altérations génomiques et sous-types moléculaires des cancers gastriques dans le cancer gastrique de Asiatiques de Abstract (GC) est une maladie très hétérogène, et il est la deuxième cause de décès par cancer dans le monde. chimiothérapies communes ne sont pas très efficaces pour GC, qui présente souvent comme une maladie avancé ou métastatique au moment du diagnostic. Les options de traitement sont limitées, et le pronostic avancé GCS est pauvre. Le paysage des altérations génomiques dans GCS a récemment été caractérisé par plusieurs programmes de génomique du cancer internationaux, y compris des études qui ont porté exclusivement sur glucocorticoïdes dans les Asiatiques. Ces études ont identifié les principales mutations du pilote récurrente et ont fourni de nouvelles connaissances sur l'hétérogénéité mutationnelle et les profils génétiques des glucocorticoïdes. Une analyse des données d'expression génique par l'Asian Cancer Research Group (ACRG) plus quatre sous-types moléculaires distincts découverts avec des caractéristiques cliniques bien définis et leurs intersections avec des altérations génétiques à une action à laquelle ciblée des agents thérapeutiques sont déjà disponibles ou en cours de développement clinique. Dans cet article, nous examinons le projet ACRG GC. Nous discutons également les implications des résultats génétiques et moléculaires de diverses études génomiques GC en ce qui concerne l'élaboration des diagnostics plus précis et les approches de traitement GCS.
Mots-clés
génome du cancer du cancer gastrique typage moléculaire conducteurs Hétérogénéité oncogènes thérapie ciblée Contexte
le cancer gastrique (GC) est le quatrième cancer le plus fréquent et la deuxième cause de décès par cancer dans le monde [1, 2]. Bien que l'incidence de la GC a diminué dans le monde développé dans les dernières décennies, l'incidence dans les pays en développement, en particulier dans les pays d'Asie, continue d'augmenter. Chaque année, près d'un million de nouveaux cas sont diagnostiqués, et 72.000 personnes meurent de GC. Le cancer gastrique en Chine représente à elle seule plus de 40% de tous les nouveaux cas dans le monde, et le taux de mortalité en Chine est plusieurs fois plus élevé que la moyenne mondiale [3-5]. L'incidence de la GC devrait augmenter de façon continue au cours des 40 prochaines années en Chine comme le vieillissement de la population.
Cancers gastriques présentent une forte hétérogénéité et physiopathologie différente dans des régions géographiques, ethnies et les sexes, qui reflètent probablement les différentes étiologies menant au développement de GC [6, 7]. CG est traditionnellement classés en deux principaux sous-types histologiques, diffus et intestinale, sur la base des emplacements anatomiques au niveau des régions proximale et distale de l'estomac, respectivement. Intestinal glucocorticoïdes sont souvent associés à Helicobacter pylori
infection, une mauvaise alimentation et le tabagisme, qui sont communs dans le développement des pays d'Asie [7]. D'autre part, GCS diffuses ont tendance à être associée à des anomalies génétiques [6]. La plupart des cas de GC dans les pays développés sont diagnostiqués comme le sous-type diffus, alors que la plupart des cas dans les pays asiatiques appartiennent au sous-type intestinal [6]. L'hétérogénéité des glucocorticoïdes est également reflétée par le manque d'options de traitement universellement acceptés dans le monde. Différents pays adoptent généralement différents schémas thérapeutiques, et plusieurs systèmes de classification pour les GC sont proposés [6, 7].
Au cours des dernières décennies, les efforts visant à améliorer les résultats cliniques pour les patients du GC, telles que la détection précoce par le biais du programme national de dépistage et la chirurgie radicale, ont amélioré le pronostic de GC au Japon et en Corée, où une incidence élevée de GC garantit un programme de dépistage à l'échelle nationale [6]. Actuellement, la résection chirurgicale complète représente le seul traitement curatif potentiel de glucocorticoïdes à un stade précoce. Cependant, la majorité des patients du GC présentent des maladies avancées au moment du diagnostic en Chine et d'autres pays en développement qui ne disposent pas d'une infrastructure de soins de santé de pointe, en particulier dans les zones rurales. En dépit des efforts de normalisation de traitement, la chimiothérapie et la radiothérapie ne sont pas améliorées de manière significative le taux de survie à 5 ans pour les patients à un stade avancé (stades III et IV) maladies [1, 8]. Ce manque de progrès significatifs dans la chimiothérapie et la radiothérapie ne sont pas tout à fait surprenant que ces thérapies sont généralement sans discernement dans leur activité contre la prolifération des cellules; aussi, ces thérapies ont été élaborées sans tenir compte de l'hétérogénéité du cancer. GCS individuels ont démontré une forte hétérogénéité, à la fois histologiques et moléculaires niveaux, dans les études génomiques. Cette hétérogénéité joue sans doute un rôle important non seulement dans la progression de la maladie, mais aussi dans la réponse à un traitement ultérieur et à l'émergence de la résistance. Par exemple, dans une sous-population de patients atteints de GC avec ERB-B2 tyrosine kinase 2 (ERBB2
) d'amplification, l'addition de trastuzumab à la 5-fluorouracile et le platine chimiothérapie standard amélioré de manière significative la survie globale [9]. Cette constatation souligne l'importance de, ainsi que la nécessité d'une caractérisation moléculaire et typage de GCS pour développer plus sûrs et plus efficaces options de traitement. Le plus récent séquençage de nouvelle génération et l'expression génique des études de profilage sur GC ont commencé à établir une approche globale paysage d'altérations génomiques. Ils ont également identifié une série de pilotes génétiques à une action en tant que cibles de médicaments ou des biomarqueurs de diagnostic. En outre, la combinaison de l'expression génique globale de profilage avec des données cliniques longitudinales a défini des sous-types moléculaires cliniquement pertinents de la CG. Dans cet article, nous discutons du projet de GC Asian Cancer Research Group (ACRG) et mettre en évidence des résultats significatifs et les connaissances moléculaires qui peuvent être utilisés pour le développement de thérapies ciblées plus efficaces et des approches de diagnostic précis pour GC.
Altérations génomiques dans glucocorticoïdes dans les Asiatiques
Pour disséquer la base génomique et de l'hétérogénéité génétique sous-jacente des glucocorticoïdes, le ACRG sélectionné une cohorte de GC enrichi diffuse du centre médical Samsung, en Corée. Le ACRG ensuite effectué le séquençage du génome entier (WGS) sur 49 cas de tumeurs à un stade avancé (stade IV, 19 cas; stade III, 29 cas et stade II, 1 cas) avec le contenu des cellules haute tumorales et des échantillons périphériques appariés de sang [10 ]. échantillons Trente et une tumeur étaient diffus, et 18 étaient intestinale, stable microsatellite (MSS) GC. Profonde WGS identifié des altérations génétiques et révélé en outre l'hétérogénéité de la mutation et les différences entre les diffuses et intestinales sous-types de GC, en fournissant une base moléculaire pour leur différant pathobiology et le pronostic. Le nombre de variants somatiques dans le génome du cancer individuel varie considérablement, allant de 172 à 38328 avec une médiane de 9036 variantes par tumeur. Un total de 4528 mutations somatiques dans les gènes ont été détectés 2553, avec 384 gènes mutés dans au moins deux tumeurs. Une analyse des gènes significativement mutés confirmés mutations connues dans GCS qui avaient été précédemment identifiés, tels que les protéines de la tumeur 53 (TP53
), AT-domaine riche interactive 1A (ARID1A
), de croissance transformant récepteur facteur bêta 2 (TGFβR2
), et cadhérine 1 (CDH1
). L'analyse a également découvert de nouveaux gènes significativement mutés, y compris la spectrine répétition contenant, nucléaire enveloppe 1 (SYNE1
; n
= 10, 20%) et transmembranaire protéase, sérine 2 (TMPRSS2
; n
= 3, 6%) dans cette cohorte coréenne [10]. La signification biologique de la
SYNE1 et TMPRSS2 de les mutations dans GCS reste à explorer expérimentalement et cliniquement. Les mutations de Recurrent SYNE1 ont d'abord été identifiés dans le glioblastome multiforme (GBM) tumeurs [11]. SYNE1 de la polymorphisme est associé à un risque invasif épithélial ovarien de cancer [12]. Fait intéressant, après analyse de l'association de mutations somatiques et des changements d'expression des gènes dans les GBM identifié SYNE1
comme un nœud majeur; SYNE1 de les mutations ont des effets drastiques sur l'expression de 543 gènes, y compris les gènes de réparation des mésappariements MutS homolog 6 (MSH6
) et MutL homolog 1 (MLH1
). Leurs effets ne sont que second aux effets de isocitrate déshydrogénase 1 (IDH1
) mutations [13]. analyse clonale des variations somatiques révélé que le sous-type intestinal du GC a ploïdie significativement plus élevé et clonalité que le sous-type diffus [10]. La faible clonalité observée dans le sous-type diffus de GC indique la présence d'hétérogénéité intra-tumorale considérable, ce qui a des implications cliniques pour l'émergence de la résistance aux médicaments. Les résultats fournissent également une explication plausible pour le mauvais pronostic de la sous-type diffus de GC. L'hétérogénéité intra-tumorale et clonalité en glucocorticoïdes ont également été présentés dans une étude de profilage génomique des patients du GC en Chine du Nord qui comprenait des données WGS de deux patients du GC, chacune avec trois tumeurs primaires et deux correspondant ganglions métastatiques [14].
le sous-type intestinal de GC montre également des variations plus structurels que le sous-type diffus [10]. Ces changements comprennent la fusion de gènes, la translocation et les variations du nombre de copies (CNV). Acyl-CoA liaison 5-zinc homeobox doigt E-box liaison 1 (ACBD5
-ZEB1
) contenant le domaine, WD contenant repeat-protéine 52 (WDR52
) -TGFβR2
, Sine oculis protéine de liaison homologue-mésenchymateuses-épithéliale facteur de transition (SOBP
-MET
), et la lactation élevée protein 1 (LACE1
) -MET
fusions ont été confirmées par la réaction en chaîne polymérase-transcription inverse (RT-PCR) et le séquençage de Sanger. La surexpression du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR
), MET
et ERBB2
amplifications ont été validés à la fois par hybridation fluorescente in situ et immunohistochimie. Ces changements génétiques ont été largement observés dans le TP53 de fond -mutant, et ils sont mutuellement exclusifs. D'une manière générale, les cellules cancéreuses du sous-type diffus ont moins d'altérations génétiques et sont pour la plupart diploïde. Des mutations dans CDH1
, caténine alpha-1 (CTNNA1
), ou le phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase, sous-unité catalytique alpha (PIK3CA de
) sont également connus pour être associés au sous-type diffus GC héréditaire [10]. La charge de mutation élevée et résultant des néo-antigènes sont impliqués dans la réponse immunitaire des tumeurs [15]. En accord, amplifications récurrente mort programmée-ligand (PD
-L
) 1
et PD
-L2
gènes ont été identifiés, en particulier dans le virus d'Epstein-positif-Barr (EBV +) GCS intestinaux [16]. Cette possibilité est très intéressante du point de vue médical, et il a des implications importantes pour le développement de l'immunothérapie efficace pour GCS. Cependant, une analyse rétrospective récente de plus de 1000 expression du gène GC profilage des données a montré que GCS dans les pays occidentaux et asiatiques diffèrent dans leurs signatures de la réponse immunitaire. GCS dans les pays occidentaux, qui sont le plus souvent du sous-type diffus, sont associés à un enrichissement des cellules T infiltrant les tumeurs [17]. Bien que les résultats de cette grande analyse rétrospective sont intrigants, ils doivent être validés par des études prospectives qui sont spécifiquement conçus pour comparer les effets géographiques. Le développement continu des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire, la mort programmée 1 (PD-1) et des anticorps monoclonaux PD-L1, en glucocorticoïdes aidera à définir comment les altérations génomiques influencent la réponse immunitaire de la tumeur.
L'analyse fondée sur la voie-montre que les mutations récurrentes se produisent dans divers adhésion cellulaire, le guidage axonal et de facteur de croissance transformant β (TGF) les parcours [10]. signalisation TGFß régule la prolifération cellulaire et supprime la réponse immunitaire, et des mutations dans cette voie sont également identifiés dans d'autres études de génomique GC [14, 18]. Il est intéressant de noter que TGFβR2 de les mutations identifiées par le ACRG ne sont pas inactiver mutations [10]. La signification des récidives TGFβR2 des altérations génétiques dans le cadre de l'immunothérapie doit être évaluée. molécules de guidage Axon sont impliqués dans la régulation de la migration cellulaire et l'apoptose dans le cancer [19]. Les mutations de ces molécules ont déjà été observées dans l'adénocarcinome canalaire pancréatique [20]. Dans cette cohorte de GC coréenne, les mutations de la voie de guidage axonal dans Ephrines, nétrines, sémaphorines, et des fentes étaient très fréquentes et observées dans 59% (n = 29
) des tumeurs analysées [10]. Mutually mutations uniques dans les ephrines et fente glycoprotéine /récepteur rond-point (VSL /ROBO) gènes de la voie indiquent qu'ils sont des mutations du pilote dans le développement du cancer. Inactivation de la fente homolog 2 (Slit2
) par interférence ARN (ARNi) favorise la croissance cellulaire GC qui est médiée par l'activation de la protéine kinase B /caténine, beta 1 (AKT /CTNNB1) de signalisation [21]. La voie de signalisation de guidage axonal est une nouvelle cible thérapeutique potentiel de cancer D'autres études génomiques de. GC
Comme résumé dans le tableau 1, une liste croissante d'études génomiques, y compris le projet ACRG, ont été réalisées indépendamment [10, 14, 16-18, 22-31]. La majorité de ces études ont porté sur GCS en Corée [10, 17, 22-25], la Chine [14, 17, 18, 26], Singapour [17, 22, 27], et le Japon [28], ce qui reflète le domaine médical importance de glucocorticoïdes dans ces pays. Les résultats moléculaires de ces études confirment l'hétérogénéité génétique des glucocorticoïdes. Ils identifient également un ensemble commun d'altérations génétiques, telles que CDH1
et Ras famille homolog membre A (RhoA
) mutations, qui sont associés avec le sous-type diffus de glucocorticoïdes de différentes régions géographiques, ce qui indique que les cancers partagent une origine génétique commune. Comme CDH1
et RhoA
réguler la motilité cellulaire, des mutations dans ces gènes offrent une base mécaniste pour le phénotype hautement maligne des cellules peu différenciées, y compris l'infiltration importante et stromal induction dans GCS diffuses. Ces découvertes génomiques sont compatibles avec les observations que le sous-type diffus de la CG est associée à des anomalies génétiques, et certains d'entre eux sont héréditaires. D'autre part, le sous-type intestinal de GC est plus associée à factors.Table environnementale 1 Résumé des études génomiques sur le cancer gastrique (GC)
Ethnicité
Taille de l'échantillon
référence

histologie (le type de Lauren)
plate-forme de technologie
sous-type moléculaire
Intestinal
diffuse
mixte

Non spécifié
WES
WGS
RNA-seq
SNP /nombre de copies microarray
séquençage ciblé
L'expression du gène microarray
méthylation de l'ADN profilage
[10]
49 (MSS seulement)
Corée 18
31
0
0
√
NA
[14]
294
Chinois
139
155 Nord
0
0
√ √

√
Haute clonalité et basse clonalité
[16]
75
Asie 196
69
19
11
√
√ √

√ √

EBV +, MSI, GS et CIN
220
non-asiatique [17]
890
asiatique
0
0
0
1016
√
126
non-asiatique
NA [18]
100
Chinois (Hong Kong)
57
29
14
0
√ √

√ √

NA
[22]
386
singapourienne 253
183
82 3
√
intestinale génomique et génomique diffuse
65
Korean
70
Australian
[23]
19
Korean
5
14
0
0
√
√
[24]
300
Coréen
NA 150
142 8
0
√ √

√
MSS /TP53- , MSS /TP53 +, MSS /EMT, et MSI
[25]
103
coréen 61
36
5 1
√ √

NA
[26]
22
Chinois (Hong Kong)
18
2 2
0
√
NA
[27 ]
15
singapourienne
11
3 1
0
√ √

√
NA
[28]
87
japonais 0
87
0
0
√ √

NA
[29]
36
non-asiatique
12
10
14
0
√
proximal non diffuse, diffuse et distale
non-diffuse [30]
17
non-asiatique
0
0
0
51
√ √

√
34
vietnamien: NA [31]
116
non-asiatique
12
24
0
80
√
NA
l'ensemble du séquençage de l'exome de WES, génome entier séquençage
WGS , le séquençage de l'ARN de RNA-seq, un seul nucléotide polymorphisme du SNP de, MSS
microsatellite stable, NA
pas disponible, EBV
, le virus d'Epstein-Barr, l'instabilité microsatellite MSI, GS
génomiquement stable, l'instabilité chromosomique de CIN, la protéine de tumeur TP53 53, EMT
épithéliale-mésenchymateuse transition
Cependant, des études génomiques sur GCS de la Chine, la Corée, le Japon et la Russie ont également identifié non-chevauchement, muté de façon significative des gènes ou des voies modifiées dans différentes cohortes. Par exemple, l'étude a identifié ACRG SYNE1 de mutations dans les 20% de la GCS en tant que gène muté de façon significative le cancer [10], ce qui a des implications biologiques intéressantes comme discuté ci-dessus. Une étude d'une autre cohorte coréenne a découvert les cellules B lymphome 2 like 1 (BCL2L1
) amplification dans 18,4% et la suppression dans le cancer du foie 1 (DLC1 de
) mutations dans 10,9% des cas de GC [25]. Les altérations génomiques dans BCL2L1
et la sensibilité influence de la drogue DLC1 dans GCS. BCL2L1 de l'amplification confère une sensibilité à l'inhibiteur de BLC2L1 lorsqu'ils sont utilisés en combinaison avec des agents chimiothérapeutiques. Les mutations DLC1 de promouvoir l'activation de la kinase (Roche) l'activité kinase de la protéine Rho /Rho-associé et rendent des cellules sensibles aux inhibiteurs de la kinase ROCK [25]. En outre, une étude réalisée sur une cohorte de Chine du Nord a identifié des mutations fréquentes du neuregulin 1 (NRG1
) et ErbB4 de gènes [14]. altérations génomiques nouveaux identifiés par les différentes études démontrent en outre la complexité et l'hétérogénéité des glucocorticoïdes, ce qui incite également la spéculation que les altérations génomiques supplémentaires restent à identifier. Il convient de noter que la taille des échantillons dans ces études génomiques GC sont petites; les échantillons comprennent généralement moins de 100 cas. Seul le projet Cancer Genome Atlas (TCGA) profilées une plus grande cohorte de patients (n = 295
); 75% des patients étaient des Caucasiens (Russes, Américains, Polonais, Ukrainiens et Allemands), et les autres patients étaient Asiatiques (Sud-Coréens et Vietnamiens) [16]. En plus de la difficulté avec la petite taille des échantillons, les différences de plates-formes technologiques et la bioinformatique génomique pipelines peuvent avoir contribué aux différences dans les altérations génomiques identifiées parmi les études. En effet, Li et al. [32] ont effectué une analyse rétrospective intégrée d'échantillons de données génomiques 544 GC à partir d'études antérieures génomiques en utilisant un pipeline de bio-informatique amélioré pour identifier des gènes mutés de manière significative. Cette analyse a identifié six non signalés précédemment, les gènes mutés de manière significative et 12 récurrentes muté gènes qui présentent une prévalence plus élevée qu'on ne le pensait. Ces résultats suggèrent que plus d'études de profilage qui évaluent grandes tailles d'échantillon pour chaque population de patients en utilisant la même plate-forme et la bio-informatique de profilage génomique pipeline avancé peuvent être nécessaires pour déterminer et caractériser les altérations génomiques dans les différentes cohortes de GC globalement.
Typage moléculaire des glucocorticoïdes chez les Asiatiques
l'hétérogénéité moléculaire élevé de glucocorticoïdes, comme l'a démontré dans les études génomiques, souligne en outre la nécessité de sous-typage moléculaire de GCS pour améliorer les résultats du pronostic, de diagnostic et de traitement. typage moléculaire des tumeurs hétérogènes, tels que les cancers du sein et du poumon, a montré des avantages cliniques considérables et a redéfini les pratiques de traitement. Le cancer du sein a été initialement classé en quatre sous-types principaux, luminal, facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2) enrichi en énantiomère, basal-like, et sur la base des profils d'expression génique selon cDNA microarrays [33] allaitement comme, normal. Les sous-types ont ensuite été affinés, et ils sont actuellement connus comme luminal A, luminal B, HER2 enrichi, et basal sous-types [34]. Au cours des dernières années, cinq nouveaux expression génique tests pronostiques du cancer du sein ont été développés. Ces tests fournissent des résultats plus fiables et reproductibles que des analyses basées sur immunohistochimie-par rapport à la sélection de l'option de traitement [34]. Les gènes et les voies significativement mutés dans ces sous-types ont en outre guidé le développement de thérapies qui sont ciblées contre ces altérations génétiques.
En plus de l'étude mentionnée ci-dessus WGS de 49 échantillons de tumeurs gastriques qui a évalué le paysage mutationnel de GC, l'ACRG caractérisée 251 tumeurs gastriques primaires supplémentaires par profilage d'expression génique, le nombre de copies des puces à l'échelle du génome, et le séquençage du gène ciblé pour identifier et définir les sous-types moléculaires cliniquement pertinentes grâce à une analyse intégrée des altérations génomiques, la survie des résultats et des données récidive [24]. Le ACRG obtenu 300 échantillons de tumeurs de GC primaire du centre médical Samsung, qui ont été sélectionnés sur la base de plus de 60% de pureté histologiques et la disponibilité des données de suivi à long terme. composante Principe (PC1-3) analyse a été réalisée sur les données d'expression, et les résultats ont été comparés avec un petit ensemble prédéfini de signatures d'expression génique pour la cytokine épithéliale-mésenchymateuse transition (EMT), instabilité des microsatellites (MSI) la signalisation, la prolifération cellulaire, la méthylation de l'ADN, l'activité TP53 et le tissu gastrique normale [35]. L'analyse a classé les échantillons de tumeurs gastriques 300 dans les quatre sous-types moléculaires suivants: MSI (n
= 68), MSS /EMT (n
= 46), MSS /TP53 + (n =
79), et MSS /TP53 - (n = 107
). Le TCGA aussi classé GCS en quatre sous-types, y compris EBV +, MSI, génomiquement stable (GS), et l'instabilité chromosomique (CIN). Fait important, la classification du sous-type ACRG a également été reproduit dans les ensembles de données d'expression génique de la cohorte TCGA [16] et une cohorte de Singapour [36], bien que la proportion de chaque sous-type moléculaire varie à travers les ensembles de données. Cette variation peut refléter l'hétérogénéité géographique connue du GCS.
La ACRG sous-types moléculaires sont associés à des caractéristiques cliniques distinctes de GC [24]. La majorité des MSS /EMT cas de sous-type GC (> 80%) ont été diagnostiqués comme le type diffus au stade III /IV et a eu lieu à beaucoup plus jeunes que les autres sous-types. D'autre part, le sous-type MSI a eu lieu principalement au niveau de l'antre (75%), et plus de 60% ont été diagnostiqués comme le sous-type intestinal et à un stade précoce (I /II). En outre, l'infection EBV ont été plus fréquentes dans le MSS /TP53 - groupe que dans les autres groupes. L'analyse de survie a montré une différence substantielle entre les quatre sous-types moléculaires; le sous-type MSS /EMT a montré le plus mauvais pronostic, et le sous-type MSS a montré le meilleur pronostic, qui a été suivie par le MSS /TP53 + et MSS /TP53 - sous-types. En outre, le groupe MSS /EMT a également montré un taux de récidive que le groupe MSI supérieur. Le groupe MSS /EMT avait un pourcentage plus élevé (64%) du premier site de récidive avec ensemencement péritonéale et un pourcentage plus faible de métastases hépatiques (4,6%) que les autres groupes. Une comparaison des sous-types de ACRG [24] avec les sous-types TCGA [16] a montré des similitudes dans les tumeurs avec MSI et un enrichissement de la TCGA GS, EBV + et CIN sous-types dans le ACRG MSS /EMT, MSS /TP53 + et MSS /TP53 - sous-types lorsqu'ils sont appliqués aux deux ensembles de données. Cependant, les CIN et GS sous-types TCGA étaient présents dans tous les sous-types de ACRG dans l'ensemble de données ACRG. La cohorte TCGA avait un pourcentage plus faible de cas de sous-type diffus que la cohorte ACRG (24% en TCGA contre 45% en ACRG). Fait intéressant, la majorité des cas de sous-type diffus TCGA (57%) étaient présents dans le sous-type TCGA GS, mais seulement 27% des cas étaient présents dans le sous-type ACRG MSS /EMT, ce qui suggère que le TCGA diffuse des cas de sous-type étaient moins hétérogènes. L'analyse suggère que la classification moléculaire ACRG de GCS est unique et cliniquement pertinente.
Séquençage ciblé et de l'analyse CNV ont révélé que les sous-types moléculaires sont associés à des altérations somatiques dominants, dont beaucoup sont cliniquement pertinentes et [24]. Le MSI sous-type présenté hyper-mutation avec des mutations répandues dans le sarcome de rat Kirsten virale homologue oncogène (de KRAS; 23,3%), phosphoinositide 3-kinase phosphatase et TENsin homolog-mécaniste cible de la rapamycine (PI3K-PTEN-mTOR) des gènes de la voie (50,6%), le lymphome anaplasique kinase (ALK
; 16,3%), et ARID1A
(44,2%). En revanche, le sous-type MSS /EMT présentait un faible nombre de mutations. Le MSS /TP53 - sous-type avait plus CNV et était associé à l'amplification focal récurrent dans ERBB2
, EGFR
, cycline E1 (CCNE1
), cycline D1 (CCND1
), murin doubles minute 2 (MDM2
), rond-point homolog 2 (Robo2
), GATA-binding protein 6 (gata6
), et v-Myc myélocytomatose aviaire virale homologue oncogène (MYC
). Surtout, ERBB2
, EGFR
, CCNE1
et CCND1 de les amplifications sont mutuellement exclusifs, ce qui indique qu'ils sont des altérations du pilote. L'identification des altérations génomiques et sous-types moléculaires, comme effectué dans les études génomiques décrites dans cet article, donne un aperçu biologique important dans la biologie des glucocorticoïdes. L'idée aide ensuite à guider le développement de thérapies ciblées qui peuvent traiter efficacement les sous-types de GC (tableau 2) .Table 2 Résumé des altérations génomiques cliniquement pertinentes et réalisables et les sous-types moléculaires de GC de la sous-groupe
mutations clés
événements clés CNV
drogues dans le développement

MSI de KRAS, PIK3CA (H1047R), PTEN, mTOR, ARID1A
Très peu de modifications
MEK inhibiteurs de la voie ERK et PI3K-mTOR, immunothérapies
MSS /EMT
PIK3CA, RhoA de CCNE1 de PI3K-mTOR, CDK2, et les inhibiteurs de ROCK
MSS /TP53-
TP53
CCND1, CCNE1, ERBB2, EGFR, KRAS, MYC
agents RTK-centrés, MEK-ERK, CDK4 /6, et les inhibiteurs de CDK2
MSS /TP53 +
ARID1A, PIK3CA (E542 /545K)
CCNE1, MEK-ERK de KRAS, CDK2 et PI3K-mTOR inhibiteurs de la voie
CNV
nombre de copies variation, KRAS de sarcome de rat kirsten virale homologue oncogène, PIK3CA de la phosphatidylinositol-4,5 -bisphosphate 3-kinase, sous-unité catalytique alpha, la phosphatase et de la tensine l'homologue de PTEN, cible mécaniste de mTOR de rapamycine, ARID1A
AT-domaine riche interactive 1A, mitogen-activated protein kinase kinase de MEK, ERK
extracellulaire kinase régulée par un signal, phosphoinositide 3 kinase de PI3K, Ras famille homolog A member de RhoA, cycline E1 CCNE1, cycline-dépendante kinase de CDK, ROCK
Rho protéine kinase associée, la cycline D1 de CCND1, Erb-B2 récepteur tyrosine kinase de ERBB2 2, le récepteur du facteur de croissance épidermique de l'EGFR, MYC
c-Myc myélocytomatose aviaire viral homologue d'un oncogene, TKC récepteur
la tyrosine-kinase. D'autres abréviations que dans le Tableau 1
Conclusions
Le projet ACRG génomique GC caractérisées globalement 300 tumeurs de patients avec des données cliniques longitudinales de suivi par une combinaison de WGS, le séquençage exome, analyse CNV, le séquençage ciblé, et l'expression des gènes approches de profilage [10, 24]. Ensemble, l'étude a démontré en outre l'hétérogénéité des glucocorticoïdes aux niveaux moléculaires et génétiques, créé un paysage mutationnel complet et défini des sous-types moléculaires cliniquement pertinentes de GC avec les pilotes oncogènes action. En fait, nous avons constaté que 80% environ des glucocorticoïdes dans ce port de cohorte coréenne au moins un changement génomique cliniquement significatif [10]. Le plus fréquent, les modifications cliniquement significatives affectent le cycle cellulaire /croissance (p53
, inhibiteur de kinases cycline-dépendantes 2A [CDKN2A
], CCND1
, CCNE1
, aurora kinase A [AURKA
], kinases cycline-dépendantes 6 [CDK6
], c
-Myc
et TGFβR2
); récepteur tyrosine kinase (RTK) de signalisation (KRAS
, RAS de neuroblastome virale homologue oncogène [NRAS
], MET
, le récepteur du facteur de croissance des fibroblastes [FGFR
], EGFR
, ERBB2
, PTEN
, PIK3CA
et BRaf
); réparation de l'ADN (cancer du sein [BRCA
] 1/2
, ataxie télangiectasie muté [ATM
], et MDM2
); et épigénétique (ARID1A
, mixte lignée de leucémie protein 2 [MLL2
], et l'ADN-méthyltransférase 2A [DNMT2A
]). L'identification des conducteurs oncogènes récurrentes dans le cancer a permis le développement d'une nouvelle génération de thérapies ciblées du cancer, tels que les inhibiteurs de la tyrosine kinase EGFR, qui ont considérablement modifié les pratiques de traitement pour un certain nombre de cancers [34, 37]. Beaucoup de thérapies ciblées contre le cancer qui ciblent ces voies sont soit disponibles pour d'autres indications ou en développement clinique avancé. Les résultats génomiques de ces études seront d'informer et d'accélérer le développement de thérapies ciblées efficaces pour GCS. Ces études génomiques devraient également promouvoir des études précliniques exhaustives sur les mécanismes moléculaires sous-jacents de la physiopathologie de GC dans les modèles de maladies pertinents, tels que le patient dérivé xénogreffe (PDX) modèles [38]. Ces études précliniques et cliniques vont encore progresser notre compréhension de GC et d'accélérer le développement d'approches de diagnostic plus précis et plus sûrs options de traitement plus efficaces. En fin de compte, la médecine personnalisée sera utilisée pour améliorer les résultats des patients du GC individuels. Nous sommes actuellement dans une nouvelle ère passionnante de la recherche en GC, y compris le développement de médicaments, en raison de l'avancement rapide des technologies génomiques.
Déclarations
la contribution des auteurs
XSY contribué au cadre conceptuel et a conduit la préparation de le manuscrit; CY a contribué au cadre conceptuel du manuscrit et préparé le tableau 1 et la référence liste; AA a contribué au cadre conceptuel du manuscrit et préparé le tableau 2; CR a contribué au cadre conceptuel du manuscrit; tous les auteurs ont participé à la préparation et la révision du manuscrit. Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final.
Remerciements
Nous tenons à remercier le Dr Laura Benjamin et M. Sheng-Bin Peng pour lire attentivement le manuscrit et pour leurs évaluations utiles.
Intérêts concurrents
les auteurs déclarent qu'ils ont aucun conflit d'intérêts article Ouvrir AccessThis de est distribué sous les termes de la Licence 4.0 Creative Commons attribution internationale (http:.. //creativecommons org /licences /par /4. 0 /), qui permet une utilisation sans restriction, la distribution et la reproduction sur tout support, à condition que vous donniez le crédit approprié à l'auteur original (s) et la source, fournir un lien vers la licence Creative Commons, et d'indiquer si des modifications ont été apportées . Dédicace renonciation Creative Commons Public Domain (http:. //Creativecommons org /publicdomain /zéro /1. 0 /) applique aux données mises à disposition dans cet article, à moins d'indication contraire
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